Syndróm Niemanna Picka

Je opísaných 5 klinických foriem Niemann-Pickovej choroby:
Niemann-Pickova choroba typu A je najbežnejšou formou detstva (85%), ktorá sa vyskytuje u potomkov Ashkenazských Židov. Nástup choroby sa vyskytuje v prvých mesiacoch života, niekedy dokonca od prvého mesiaca. Prvými príznakmi sú vývojové zastavenie a anorexia. Postupne sa objavuje stav denutácie, zvýšenie objemu brucha a neurologické poškodenie. Objem sleziny a pečene sa výrazne zvyšuje, pričom hepatomegália sa vyskytuje skôr a výraznejšie ako pri Gaucherovej chorobe..
Koža je biela, niekedy vosková alebo s pigmentovanými hnedými škvrnami verrucousného vzhľadu alebo s eruptívnymi xantómami. U 50% pacientov sa na Macula lutea objaví jasne červená škvrna. Často sa objavuje vnútorná hluchota. Motorické a mentálne funkcie zmiznú, dieťa sa stane bezohľadným a bez výrazu.

Neurologický obraz Niemann-Pickovej choroby bol definovaný ako „spasticko-kinetický-amavroticko-idiotický symptomatologický komplex s hluchotou“. Röntgenové lúče ukazujú milárny aspekt v oboch pľúcach. Kosti predstavujú zhrubnutie trabekúl a diskrétnu osteoporózu. Smrť nastane pred dosiahnutím veku 2 rokov.

Niemann-Pickova choroba typu B - chronická forma, ktorá sa objavuje v ranom detstve, s hepatosplenomegáliou, bez výrazného postihnutia centrálneho nervového systému..

Typ C Niemann-Pickovej choroby - forma s neskorším nástupom, s visceromegáliou, neurologickými poruchami a východiskom v detstve alebo dospievaní.

Niemann-Pickova choroba typu D - bola opísaná u pacientov z jednej komunity v Novom Škótsku. Debut sa vyskytuje v detskom veku s prejavmi mozgu (mentálna retardácia, rečové ťažkosti, svalová spasticita, ataxia). Evolúcia - pomalá, s existenciálnou dospievaním.

Typ E Niemann-Pickovej choroby - opísaný v niektorých prípadoch u dospelých s chronickým vývojom. Pacienti majú infiltráciu charakteristických buniek Niemann-Pick v pečeni, slezine, lymfatických uzlinách, pľúcach, ale bez neurologických javov. V niektorých prípadoch sa zaznamenala cirhóza pečene, splenomegália a pľúcna fibróza.

Laboratórne údaje o Niemann-Pickovej chorobe sú rôzne a prispievajú k diagnóze.

Periférna krv pri Niemann-Pickovej chorobe: erytrocyty sú mierne alebo v niektorých prípadoch veľmi obmedzené; leukocyty môžu byť znížené alebo často zvýšené. Hematologická charakteristika je prítomnosť vakuol v cytoplazme lymfocytov a krvných monocytov. Jednoduché alebo početné, tieto vakuoly sú okrúhle, bledé, s priemerom 0,5 - 1 u. Bunky Niemann-Pick sa objavujú častejšie v periférnej krvi ako bunky Gaucherovej. Krvné doštičky sú normálne alebo mierne nízke.

Kostná dreň pri Niemann-Pickovej chorobe je masívne infiltrovaná charakteristickými penovými bunkami. Na optickom mikrosnímku sa bunky Niemann-Pick javia ako veľké bunky, guľaté, oválne alebo polyhedrálne s priemerom 20 - 90u, s malým, jednoduchým (zriedka dvojitým) jadrom umiestneným excentricky. Cytoplazma obsahuje malé, okrúhle, ľahké kvapôčky, ktoré jej dodávajú penivý vzhľad, „medové hrebene“. Keď bunka dosiahne svoju maximálnu kapacitu, kvapôčky sa zhlukujú a dávajú bunke degeneratívny aspekt.

Z cytochemického hľadiska sú Niemann-Pickove bunky pozitívne na Sudán III, PAS negatívne a Smith Dietrich pozitívne (na myelín)..

Štruktúra sleziny pri Niemann-Pickovej chorobe je úplne modifikovaná v dôsledku infiltrácie penovými bunkami. Na úrovni pečene je vakuolárna transformácia hepatocytov tak výrazná, že je ťažké ich odlíšiť od skutočných buniek Niemann-Pick. Elektrónový mikroskop odhalil lipidové telieska s priemerom 1 - 2 u v makrofágoch lymfatických uzlín a sleziny a membránových inklúzií v hepatocytoch, Kupfferových bunkách a v jednotlivých bunkách z centrálneho nervového systému (Volk)..

Typ A Niemann-Pickovej choroby u dieťaťa

V pľúcach vyplňujú penové bunky alveoly a interalveolárne septy. Centrálny nervový systém predstavuje významné degeneratívne zmeny.

Biochemické aspekty Niemann-Pickovej choroby. Sérové ​​lipidy sú zvyčajne normálne. V niektorých prípadoch sa zistilo zvýšenie celkového cholesterolu a fosfolipidov. Kyslá fosfatázia je zvýšená. Sfingomyelináza testovaná na periférnych krvných leukocytoch alebo izolovaných kožných fibroblastoch chýba alebo je znížená (Nitowsky).

Klinický obraz a detekcia penových buniek Niemann-Pick v materiáli získanom gangliovou, medulárnou alebo slezinovou punkciou naznačujú diagnózu Niemann-Pickovej choroby. Stanovenie aktivity sfingomyelinázy v leukocytoch alebo v kožných fibroblastoch je užitočné pri prenatálnej diagnostike a pri detekcii heterozygotov (Brady, Nitowsky)..

Diferenciálna diagnóza Niemann-Pickovej choroby sa vykonáva vo vzťahu k Gaucherovej chorobe podľa klinických, morfologických a enzymatických kritérií..

Vývoj choroby je nepriaznivý. Smrť nastane v prvých 2-3 rokoch života. Zriedka citované prípady prežitia do 5 rokov.

Liečba Niemann-Pickovej choroby. Zatiaľ neexistuje účinná liečba. Používa sa symptomatická liečba. Splenektómia je indikovaná na zmiernenie príznakov spôsobených nadmerným zväčšením sleziny.

Niemann-Pickova choroba

Niemann-Pickova choroba je dedičná porucha, pri ktorej sa tuk hromadí v rôznych orgánoch, najčastejšie v pečeni, slezine, mozgu a lymfatických uzlinách. Toto ochorenie má niekoľko klinických foriem, z ktorých každá má svoju vlastnú prognózu. Neexistuje žiadna špecifická liečba, vysoké riziko úmrtia. Niemann-Pickove choroby sú rovnako citlivé na mužov aj ženy..

etiológie

Hlavným dôvodom vzniku tejto choroby je genetická porucha chromozómov 11 (typ A), 14 a 18 (typ B). V dôsledku tejto patologickej zmeny je narušená aktivita enzýmu sfingomyelináza, ktorá štiepi taký typ tuku, ako je sfingomyelín. Táto porucha vedie k akumulácii tohto typu tuku a cholesterolu v tkanivových makrofágoch, čo vedie k metabolickým poruchám.

Priebeh patologického procesu môže zhoršiť nasledujúce faktory:

  • nesprávna výživa;
  • nadmerná konzumácia alkoholických nápojov;
  • takmer úplný nedostatok fyzickej aktivity;
  • tendencia získavať ďalšie libry;
  • stres, neustále nervové napätie;
  • prítomnosť iných chorôb v akútnej alebo chronickej forme.

Ochorenie sa vyskytuje u mužov aj u žien. So súčasnou mutáciou niekoľkých génov ochorenie pokračuje so vznikom komplikácií.

klasifikácia

Existujú tri klinické formy tohto ochorenia:

  • typ A - klasická detská forma. Symptómy sa objavujú už v prvom roku života, charakteristické sú neurologické poruchy (kŕče, ťažkosti s prehĺtaním, nedostatok reakcie). Vo väčšine prípadov deti zomierajú pred dosiahnutím veku 3 rokov;
  • typ B - viscerálny tvar. Príznaky sa môžu objaviť medzi 2 a 6 rokmi. Pečeň a slezina sú najviac postihnuté. Riziko úmrtia je omnoho nižšie, veľa pacientov žije do vysokého veku;
  • typ C - dospievajúci mierny tvar. Príznaky sa objavujú vo veku 2–5 rokov, intenzívnejšie sú vo veku 15–18 rokov. Ovplyvnené sú vnútorné orgány vrátane mozgu. Pacienti najčastejšie zomierajú vo veku 15 - 18 rokov.

Najpriaznivejšia je viscerálna forma choroby, pretože letálny výsledok je diagnostikovaný mimoriadne zriedka a klinický obraz je menej výrazný..

príznaky

Neexistuje všeobecný klinický obraz Niemann-Pickovej choroby, pretože symptomatológia bude úplne a úplne závisieť od postihnutého orgánu alebo systému ako celku..

Pri poškodení mozgu sa pozoruje nasledujúci klinický obraz:

  • porucha reči;
  • kŕče;
  • porušenie koordinácie pohybov;
  • zhoršenie alebo úplná strata zraku;
  • poškodenie sluchu až do jeho úplnej straty vrátane;
  • znížená inteligencia;
  • prudká zmena nálady, podráždenosť spôsobí úplnú apatiu;
  • dysphagia.

Poškodením pečene a sleziny sa klinický obraz môže prejaviť takto:

  • zväčšuje sa veľkosť brucha;
  • strata chuti do jedla;
  • bolesť brucha;
  • grganie, pálenie záhy;
  • nevoľnosť, ktorá je často doplnená zvracaním;
  • zvýšené krvácanie pri mechanickom poškodení kože;
  • zožltnutie kože.

Pri poškodení pľúc sa pozorujú nasledujúce príznaky:

  • rýchle dýchanie;
  • dýchavičnosť;
  • modrý nasolabiálny trojuholník;
  • pacient často trpí pľúcnymi infekciami.

Okrem toho sa môžu bez ohľadu na lokalizáciu patologického procesu pozorovať tieto príznaky:

  • hypertonicita alebo hypotónia svalov;
  • znížená inteligencia;
  • opuchnuté lymfatické uzliny.

Prítomnosť takéhoto klinického obrazu si vyžaduje povinnú konzultáciu s detským lekárom, genetikom a imunologom.

diagnostika

Diagnostický program môže zahŕňať tieto činnosti:

  • fyzické vyšetrenie pacienta, objasnenie sťažností a zbierka rodinnej anamnézy;
  • Ultrazvuk vnútorných orgánov;
  • biopsia materiálu odobratého z postihnutého orgánu;
  • chémia krvi;
  • genetický výskum.

V takom prípade sa vyžaduje konzultácia s genetikom.

liečba

Nebola vyvinutá žiadna špecifická liečba Niemann-Pickovej choroby. Terapia je paliatívnej povahy a je zameraná na inhibíciu rozvoja patologického procesu a zlepšenie kvality života pacienta. Na tieto účely používajú:

  • krvná transfúzia;
  • vitamínová terapia;
  • intravenózne podávanie proteínových roztokov.

Ako symptomatická terapia sa môžu predpisovať lieky nasledujúcich skupín:

  • antikonvulzíva;
  • antidepresíva;
  • anticholinergné;
  • proti hnačke;
  • antibiotiká;
  • bronchodilatanciá;
  • normalizovať saliváciu atď..

Okrem toho je dôležitá výživa pacienta, denný režim a dodržiavanie všetkých lekárskych predpisov. V niektorých prípadoch je potrebný dohľad a liečba psychiatra.

predpoveď

Pri Niemann-Pickovej chorobe je prognóza zlá. V klinickej forme typu A a C pacient zriedkavo žije do 30 rokov. V tomto prípade hovoríme o nezvratnom patologickom procese..

Neexistujú žiadne konkrétne metódy prevencie. Ak mali budúci rodičia v rodine prípady tejto choroby, potom je pred plánovaním dieťaťa nevyhnutné navštíviť genetiku. Je potrebné tiež poznamenať, že pravdepodobnosť, že dieťa bude mať chorobu Niemann-Pick, sa významne zvyšuje pri manželstve medzi blízkymi príbuznými..

Niemannova choroba - Vyberte typ C: diagnostika, sledovanie a liečba pacientov v Rusku

  • KĽÚČOVÉ SLOVÁ: choroby ojedinelých ochorení, Niemann-Pika typu C, miglustat

V posledných rokoch sa pozornosť významne zvýšila na zriedkavé (osirelé) choroby, najmä na lyzozomálne choroby. Po prvé, je to kvôli odhaleniu podstaty mnohých lyzozomálnych chorôb. Nemenej dôležitým stimulom pre štúdium lyzozomálnych chorôb bol objav možnosti ich patogenetickej liečby pomocou látok substituujúcich enzýmy. Niemann-Pickova choroba typu C patrí do rozsiahlej skupiny lyzozomálnych chorôb, vrátane 45 nosologických foriem [1]..

Definícia, frekvencia a etiológia Niemann-Pieckovej choroby, typ C.

Choroby lyzozomálneho ukladania sa spravidla vyznačujú skorým prejavom choroby, progresiou priebehu, vážnym poškodením životne dôležitých orgánov a systémov tela, čo vedie k skorému postihnutiu a predčasnej smrti, často začínajúc v novorodeneckom období. Niemannova choroba - vrchol typu C sa zreteľne odlišuje od iných foriem lyzozomálnych chorôb vrátane Niemannovej choroby - vrchol typu A a typu B je nezávislé ochorenie a patrí do kategórie zriedkavých (ojedinelé) choroby.

Výskyt (výskyt) Niemann-Peakovej choroby typu C je 1: 100 000 - 1: 120 000 živonarodených detí [2]. Odhadovaná prevalencia choroby typu Niemann-Peak typu C je 0,85 na 100 000 obyvateľov [3]. V skutočnosti je prevalencia očividne vyššia, čo môže byť spôsobené prítomnosťou neregistrovaných prípadov, nesprávnou diagnózou, neúplnou diagnózou atď. Táto choroba je svojou povahou panetnická a všade rozšírená. Vysoký výskyt choroby typu Niemann - Peak typu C1 bol hlásený medzi niektorými genetickými izolátmi: francúzska kolónia Acadia (Nova Scotia), beduínske skupiny v Izraeli, španielske osady v Colorade a Novom Mexiku, čo je spojené so zakladajúcim účinkom.

Medzi inými ochoreniami lyzozomálneho ukladania, pokiaľ ide o prevalenciu, má choroba typu Niemann-Peak strednú pozíciu. Porovnávacie údaje o prevalencii jednotlivých foriem lyzozomálnych ochorení sú uvedené v tabuľke. 13].

V Ruskej federácii sa diagnostika Niemann-Pickovej choroby typu C začala vykonávať v roku 2008. Na začiatku roku 2013 bolo diagnostikovaných 11 pacientov, z toho 2 cudzinci. Medzi diagnostikovanými pacientmi je 10 detí od 3 do 18 rokov a 1 dospelý (26 rokov). Začala sa liečba siedmich ľudí. Predpokladaný počet pacientov je viac ako 170 ľudí.

Niemannova choroba - vrchol typu C je progresívne autozomálne recesívne dedičné neurodegeneratívne ochorenie s hepatosplenomegáliou spojené s dysreguláciou vnútrobunkového obchodu s lipidmi [4]. Vyznačuje sa nepriaznivou prognózou pri absencii včasne iniciovanej adekvátnej špecifickej liečby (substrát redukujúca terapia). Etiológia choroby je spojená s mutáciami v géne NPC1 (v 95% prípadov) alebo v géne NPC2 (asi 5% prípadov) - Niemann-Pickova choroba, typy C1 a C2, v uvedenom poradí [5], čo vedie k narušeniu vnútrobunkového prenosu lipidov a akumulácii cholesterolu a glykosfingolipidy v mozgu a ďalších tkanivách (tabuľka 2).

Oba typy ochorenia sa zdedia autozomálne recesívne. Gén NPC1 je mapovaný na dlhom ramene chromozómu 18 v lokusu q11-q12 - 18q11-q12. Gén pre Niemannovu chorobu - Pica NPC2 je lokalizovaný na chromozóme 14 v oblasti jeho dlhého ramena - q24.3 - 14q24.3 [5]..

Niemannova choroba - vrchol typu C sa vyvíja v dôsledku dedičnej nedostatočnosti vnútrobunkového (lyzozomálneho) transportu lipidov (cholesterol) a ich esterifikácii (narušenie metabolizmu tukov), čo vedie k akumulácii voľného neesterifikovaného cholesterolu v bunkách rôznych tkanív, sekundárnej akumulácii sfingomyelínu a glykosfingolipidov (sfingomyelín) hlavne v mozgu s hlbokými funkčnými a štrukturálnymi zmenami v neurónoch, ako aj v gangliozidoch Gm2 a Gm3 [6]. Pri tomto ochorení sú takmer neustále postihnuté ďalšie orgány (najmä pečeň a slezina)..

Ochorenie typu Niemann-Peak typu C má normálne hladiny lyzozomálneho enzýmu sfingomyelinázy.

Klinická prezentácia a diagnostika

Najčastejšie (v 70% všetkých prípadov) sa choroba prejavuje vo veku od troch do ôsmich rokov. Menej často je možné pozorovať debut patológie medzi 10 a 15 rokmi života. Spolu s tým sú opísané izolované prípady nástupu choroby v novorodeneckom období so žltačkou a splenomegáliou a u dospelých (55 a viac rokov). Psychomotorický vývoj pacientov zostáva spravidla ešte pred prejavom hlavných klinických príznakov choroby..

Prvými typickými príznakmi choroby typu Niemann-Peak typu C u predškolských detí sú narušená koordinácia pohybov, ataxia, tras, dysartria, choreoatetóza. Nástup choroby v školskom veku a u dospelých sa zvyčajne prejavuje poruchami kognitívnej činnosti s následnou tvorbou mentálnej retardácie. Pokles inteligencie je charakteristický pre všetky prípady ochorenia, ale stupeň jeho závažnosti sa môže líšiť. Patognomonickým symptómom choroby je pri pohľade nahor a nadol detská obrna. Pomerne často (asi jedna tretina pacientov) sa vyvinú konvulzívne paroxyzmy, ktoré sú fokálne alebo generalizované. Záchvaty sú zvyčajne rezistentné na antikonvulzívnu liečbu. Hepatosplenomegália sa považuje za charakteristickú črtu typov C1 a C2, ktoré sa môžu prejaviť na začiatku ochorenia aj po rozvoji neurologických príznakov. Frekvencia klinických prejavov choroby je uvedená v tabuľke. 3 [7].

Choroba postupuje stále a končí smrťou, spravidla v 5 - 15 rokoch života. Varianty s neskorším nástupom choroby (v školských rokoch aj u dospelých) sa vyznačujú výrazne pomalším progresívnym priebehom [8, 9, 10].

Typy C1 a C2 sú klinicky podobné.

Rozlišujú sa tieto klinické formy choroby [11, 12].

Novorodenecká forma sa prejavuje až do veku troch mesiacov; často debutuje vnútromaternicovým poklesom plodu. Počas novorodeneckého obdobia môžu byť hlavnými príznakmi predĺžená žltačka, hepatosplenomegália, ascites, svalová hypotenzia..

Počiatočná dojčenská forma sa prejavuje vo veku od 3 mesiacov do 2 rokov; charakterizované hepatosplenomegáliou, oneskoreným psychomotorickým vývojom, svalovou hypotenziou, progresívnymi cerebelárnymi poruchami (ataxia).

Neskorá detská forma sa prejavuje vo veku 2–6 rokov. Hlavnými klinickými prejavmi sú progresívna ataxia, dysartria, poruchy správania, hepatosplenomegália, mentálne postihnutie, vertikálna paréza zraku, epilepsia, spasticita, kataplexia, dysfágia, dystónia. Smrteľný výsledok - vo veku 7-12 rokov.

Mladistvá (mladistvá) forma sa prejavuje od 6 do 15 rokov; charakterizované oneskoreným vývojom psycho-reči, poruchou správania, mozgovým ochorením (ataxia, úmyselný tremor, dysartria, zmena chôdze) a extrapyramidálnymi (svalová hypotónia, rôzne typy hyperkinézy), rôznymi typmi epileptických záchvatov a niekedy aj polyneuropatiou. Špecifickým príznakom je vertikálna oftalmoparéza..

Forma pre dospelých - začiatok choroby vo veku nad 15 rokov, prejavujúci sa ataxiou, dystóniou, psychiatrickými príznakmi, hepatosplenomegáliou, demenciou.

Toto ochorenie je charakterizované širokým spektrom klinických prejavov. Priemerný vek pri diagnostike je 10,4 rokov, dĺžka života je 16,2 roka, dĺžka života je 38 rokov.

Terapeutické perspektívy zvyšujú význam včasnej diagnózy Niemann-Pickovej choroby typu C, ktorá by mala byť založená na klinickej bdelosti neurológov, pediatrov, psychiatrov, terapeutov, genetikov a ďalších odborníkov, v ktorých zornom poli môžu pacienti s uvažovanou chorobou spadnúť [13]..

Na diagnostiku sa používajú biochemické metódy (akumulácia neesterifikovaného cholesterolu v lyzozómoch, farbenie Filipínom na detekciu akumulácie lipidov), histologické metódy (penové bunky v biopsiách kostnej drene a sleziny, azúrové histiocyty v biopsiách kostnej drene, polymorfné telieska v cytoplazme kože, pečene alebo mozgu). ). Genetické metódy (DNA diagnostika) sa používajú na potvrdenie diagnózy, prenatálnej diagnostiky a identifikáciu homozygotov v rodinách probandov. Zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI), počítačová tomografia, protónová magnetická rezonančná spektroskopia sa používajú na detekciu atrofických zmien v mozgových štruktúrach..

Používajú sa aj údaje z laboratórnych, funkčných a patomorfologických štúdií. MRI mozgu diagnostikuje symetrickú atrofiu kôry, mozgu a hypopláziu corpus callosum. Biopsie pečene, sleziny, lymfatických uzlín, kostnej drene, mandlí, obličiek, pľúc a hladkých svalov odhaľujú „penivé“ bunky s lipidovými inklúziami pozitívnymi na PIC. Svetelná mikroskopia odhalí najhlbšie poškodenie neurónov globusu pallidus, jadra caudate a hlavových nervov akumuláciou PAL pozitívnych lipidov. Vklady gliových buniek sú tiež fixované vklady tukov, cholesterolu a lipidov. Elektrónová mikroskopia odhaľuje koncentrické lamelárne telieska v neurónoch, ktoré majú podobnú štruktúru ako inklúzie v Gm2 gangliosidoch.

Diferenciálna diagnostika, liečba a prevencia

Niemannova choroba - vrchol typu C by sa mal odlišovať od iných chorôb z ukladania: gangliosidóza Gm1 a Gm2, mukopolysacharidóza a Gaucherova choroba.

Je zrejmé, že pri Niemann-Pickovej chorobe typu C by etiotropická liečba (génová terapia) mala najväčší účinok, ale ešte nebola vyvinutá..

Z dôvodu slabých znalostí o patogenéze choroby sa relatívne nedávno začali vyvíjať patogénne metódy liečby choroby typu C typu Niemann-Pick. Pre úspech terapeutických zásahov je mimoriadne dôležité poznať mechanizmy poškodenia nervového systému, najmä odhadnúť počet životaschopných neurónov v centrálnom nervovom systéme (CNS). Z tohto dôvodu je cielená terapia založená na liečbe dedičných neurodegeneratívnych chorôb, medzi ktoré patrí Niemann-Pickova choroba typu C..

V klinických štúdiách sa skúmala účinnosť liekov na znižovanie hladiny cholesterolu (znižovanie hladín intracelulárneho cholesterolu) alebo obmedzovanie príjmu cholesterolu. Napriek tomu, že táto terapia spôsobila zníženie hladiny cholesterolu v pečeni a plazme, nedošlo k zlepšeniu neurologických prejavov [14, 15]. Uskutočnili sa pokusy o transplantáciu kostnej drene alebo pečene, čo umožnilo čiastočne normalizovať hromadenie cholesterolu a sfingomyelínu v tkanivách. Tieto metódy sa však ukázali ako neúčinné pri liečbe neurologických symptómov u pacientov s mutáciami v géne NPC1 [16]..

Pretože choroba typu C typu Niemann-Pick je zvyčajne diagnostikovaná neskoro, pacienti už poškodili alebo zomreli významnú časť neurónov centrálneho nervového systému. V tomto prípade je cieľom terapie zachovanie životaschopných neurónov, stabilizácia ochorenia a zníženie rýchlosti progresie patologického procesu. Závažnosť poškodenia nervového systému u pacientov je rôzna, takže výber liečby by mal byť individuálny [17]..

Ťažkosti pri liečbe choroby typu Niemann-Peak typu C pretrvávajú dodnes. V prvom rade je to kvôli zlej znalosti patogenetických mechanizmov choroby, neskorej diagnostike a nedostatku vedeckého výskumu v tomto smere. Situácia sa začala meniť po vytvorení novej generácie lieku - miglustatu (liek Zaveska®) a vývoji nového smeru v liečbe lyzozomálnych ochorení - terapia znižujúca substrát.

Stanovenie molekulárno-genetickej povahy choroby typu Niemann - Pick, typu biochemických porúch, identifikácie mutantných génov a ich chromozomálnej lokalizácie umožnilo vyvinúť nové prístupy k liečbe tohto lyzozomálneho ochorenia spojené s použitím látok, ktoré bránia tvorbe počiatočných produktov (látok), ktoré sú prekurzormi. nahromadené substráty. Pri Niemann-Pickovej chorobe typu C bolo možné znížiť tvorbu glykosfingolipidov ako produktov počiatočnej akumulácie potlačením enzýmu glykozylceramid syntázy (prvý enzým pri syntéze väčšiny glykolipidov) pomocou špecifického liečiva miglustat. Z toho vyplýva, že zníženie syntézy počiatočných biochemických metabolických produktov (glykosfingolipidov) vedie k zníženiu ich akumulácie v orgánoch a tkanivách tela. Terapia znižujúca substrát sa môže nazývať nový smer patogenetickej liečby, pretože je zameraná na prerušenie počiatočnej patogenetickej súvislosti choroby.

Miglustat (medzinárodný nechránený názov (INN) - miglustat; obchodný názov - Zaveska) bol vyvinutý a implementovaný na liečbu pacientov s Niemann-Pickovou chorobou typu C firmou "Actelion" (Švajčiarsko). Podľa chemickej štruktúry je miglustat N-butyldeoxynodzhirimycín (NB-DNJ) a patrí medzi imínové cukry. Najdôležitejšou vlastnosťou miglustatu, ktorý je inhibítorom syntézy glykozosfingolipidov, je jeho schopnosť preniknúť hematoencefalickou bariérou [18]. Miglustat, spolu s inhibíciou glykozylceramidsyntázy, pôvodného enzýmu na tvorbu glykosfingolipidov, tiež inhibuje sacharózu-izomaltázu a ďalšie disacharidázy v tenkom čreve, čo je základ gastrointestinálnych vedľajších účinkov miglustatu. Pod vplyvom miglustatu sa zabráni akumulácii toxických metabolitov (gangliosidy GM2 a GM3, laktozylceramid a glykozylceramid) a ich neurotoxickým účinkom. Miglustat však neinhibuje syntézu sfingomyelínu a galaktozylceramidu (hlavná zložka myelínu), ani nespôsobuje akumuláciu ceramidu [11]..

Zavesca® (miglustat) bol schválený Úradom pre potraviny a liečivá (FDA) ako prvý liek na liečbu choroby typu C typu Niemann-Pick, potom bol liek zaregistrovaný v Európe (január 2009)..). Na použitie v Ruskej federácii bol liek Zaveska® zaregistrovaný v novembri 2009 (registračné číslo: LSR-008892/09). Liek je dostupný na orálne podávanie vo forme kapsúl (1 kapsula 100 mg).

V USA bol v roku 2008 miglustat udelený štatút zriedkavej (sirotskej) drogy.

Doteraz je Zavesca® prvým a jediným liekom registrovaným na liečbu choroby typu Niemann-Pieck typu C. Vzhľadom na mechanizmy účinku miglustatu sa tento liek používa aj pri Gaucherovej chorobe ako terapia znižujúca substrát..

V súvislosti so objavením sa lieku na patogénne liečenie Niemann-Pickovej choroby typu C vznikli dva akútne problémy: 1) potreba včasnej diagnostiky choroby, 2) vymenovanie liečby v najskoršom možnom termíne. Doteraz sa však nanešťastie vyvinuté liečivo odporúča na použitie u detí s Niemann-Peakovou chorobou typu C od štyroch rokov. Je zrejmé, že kladné rozhodnutie o použití miglustatu u malých detí nie je len otázkou času, ale aj včasnej diagnostiky choroby, ako aj náboru nevyhnutnej kohorty pacientov a uskutočňovaním príslušných klinických skúšok..

Indikácie pre použitie Zaveska® sú:

  • liečba progresívnych neurologických symptómov u dospelých a detí s Niemann-Peakovou chorobou typu C, ktorá môže spomaliť progresiu choroby;
  • orálna terapia Gaucherovej choroby typu I mierneho a stredne ťažkého stupňa, vrátane intolerancie alebo neschopnosti používať enzýmovú substitučnú terapiu u dospelých [19].

Pri Niemannovej chorobe - Peak typu C je odporúčaná dávka Zaveska® pre dospelých a deti staršie ako 12 rokov 200 mg 3-krát denne, pre deti od 4 do 11 rokov je dávka predpísaná na základe povrchovej plochy tela (pozri návod na prípravu, tabuľka 4). ).

Účinnosť a bezpečnosť miglustatu (Zavesca®) bola preukázaná v niekoľkých štúdiách. Vyhodnotenie výsledkov multicentrických štúdií zahŕňajúcich 66 pacientov s Niemann-Pickovou chorobou typu C ukázalo, že väčšina pacientov po liečbe miglustatom preukázala stabilizáciu alebo zlepšenie svojho stavu [19]. Súčasne sa výrazne znížila miera poklesu celkového indexu na modifikovanej stupnici zdravotného postihnutia a u 75% pacientov bol účinok liečby hodnotený ako „dobrý“. Je dôležité zdôrazniť, že u pacientov s Niemann-Peakovou chorobou typu C má liečba miglustatom pozitívny vplyv na neurologické poruchy. Okrem toho pri použití Zaveska® sa progresia choroby spomaľuje. V štúdii M.C. Patterson a kol. na pozadí liečby Zavesca® u väčšiny pacientov všetkých vekových skupín sa stav zlepšil alebo stabilizoval najmenej v 3 zo 4 parametroch (ataxia, dystónia, dysartria, dysfágia) [20].

Droga sa vyznačuje priaznivým bezpečnostným profilom a dobrou toleranciou u detí aj dospelých (tabuľka 5) [21]. Ako vyplýva zo štúdie M. Pineda a kol., V ktorej priemerný čas používania lieku Zavesca® u 67 pacientov bol 533 dní, 45% pacientov malo najmenej jednu nepriaznivú reakciu [21]..

Existujú údaje o účinnosti liečby miglustatom u pacientov vo veku od 7 mesiacov do 44 rokov (priemerný vek 14,68 ± 10,84 rokov) s chorobami typu Niemann-Pick typu C1 a C2 [14]. Počas liečby liekom Zavesca® sa u pacientov s mutáciami v géne NPC1 preukázalo zlepšenie funkcie prehĺtania (voda, pyré, pasta, sušienky) (podľa údajov z videofluoroskopickej štúdie prehĺtania (VFSS) - u 85% pacientov; stabilizácia - u 81% %; zlepšenie parametra „dystónia“ - o 80%, „dysmetria“ - o 74%, „dysartria“ - o 63%; zvýšenie DQ zo 45 na 65 jednotiek (po 24 mesiacoch liečby miglustatom). Po 36 mesiacoch liečby miglustatom zlepšenie stavu alebo stabilizácia symptómov bolo pozorované u 22 pacientov s mutáciami v géne NPC2, napríklad zlepšenie liečby „spontánne pohyby očí vo vertikálnej rovine“ bolo zaznamenané u 7 pacientov počas liečby Zaveskaya au 1 pacienta, ktorý nedostal miglustat; nezaznamenala sa žiadna zmena u 8 pacientov. a u 1 pacienta sa zhoršila - u 2 a 3. Zlepšenie v oblasti okulomotoriky bolo zaznamenané aj v štúdii M. Pineda a kol.: po 12 mesiacoch používania Zavesca® sa ukázalo zlepšenie žiadne alebo stabilizácia prejavu príznaku „spontánne vertikálne pohyby očí“ u pacientov vo veku 12 a viac rokov [21].

Podľa D. Bruschini et al., Použitie miglustatu počas 2 rokov u 4 pacientov vo veku 11 mesiacov, 9, 10 a 12 rokov (3 s mutáciou v géne NPC1 a 1 s mutáciou v géne NPC2) prispelo k normalizácii funkcie prehĺtania vo všetkých chorý [18].

Popri patogenetickej liečbe má symptomatická terapia veľký význam aj pri Niemann-Pickovej chorobe typu C. Jeho hlavné smery sú uvedené v tabuľke. 6. [11].

Symptomatické látky, hoci majú veľkú variabilitu vo svojom pôsobení, môžu byť veľmi užitočné pri zlepšovaní stavu pacientov a zlepšovaní kvality ich života..

Osobitná pozornosť by sa mala venovať výžive pacientov a systematicky posudzovať schopnosť prehĺtať jedlo (na hodnotenie prehĺtania existujú osobitné stupnice - prehĺtanie tekutých potravín, polotekutín, hustých potravín atď.). Pri liečbe sa odporúča strava s nízkym obsahom cholesterolu a používanie liekov, ktoré znižujú hladinu cholesterolu. V prípade významného narušenia funkcie prehĺtania sa odporúča, aby sa pacientom kŕmilo v skúmavke alebo sa uložila gastrostómia, ktorá umožňuje pacientom poskytnúť potrebné množstvo výživných látok, dostatočné množstvo tekutín a príjem kalórií..

Na korekciu funkcie slinenia u pacientov možno použiť kvapky atropínu v malých dávkach.

Dysfágia je často komplikovaná sekundárnym poškodením pľúc. V týchto situáciách je možné predpísať antibiotiká, aby sa zabránilo pneumónii..

S rozvojom gastrointestinálnych porúch sa odporúča hnačka, lieky proti hnačke a špeciálna diéta. Hnačka však môže byť výsledkom používania miglustatu. V týchto prípadoch, s cieľom eliminovať vedľajšie účinky počas liečby miglustatom a pri vývoji hnačkového syndrómu, sa odporúča prehodnotiť stravu a znížiť príjem výrobkov obsahujúcich laktózu alebo príjem iných uhľohydrátov. Časové oddelenie miglustatu a jedla môže mať priaznivý účinok. V niektorých prípadoch je možné predpísať lieky proti hnačke, ako je loperamid alebo prerušiť podávanie Zavesca® na krátku dobu..

Na vyriešenie vznikajúcich problémov môže byť potrebné konzultovať s odborníkmi (gastroenterológ, neurológ, psychiater atď.).

Vo všeobecnosti je možné zvýšiť účinnosť liečby pacientov s ochorením typu Niemann-Pickova typu C, ak sa dodržia viaceré základné zásady:

  • presná diagnostika (inštitúcie, metódy, regionálne a federálne registre atď.);
  • kvalifikované lekárske stanoviská (konzultant, regionálna rada, federálna rada atď.);
  • vyvinuté a schválené normy zaobchádzania (finančné a ekonomické výpočty, financovanie atď.);
  • vypracované a schválené klinické smernice (medzinárodné, federálne atď.);
  • účinná interakcia pri poskytovaní lekárskej starostlivosti (deti - dospelí, inštitúcie, lekári, schválená dokumentácia);
  • poradenská pomoc v procese liečby (inštitúcie, odborníci);
  • včasné doplnenie zoznamu životne dôležitých a základných liekov (vrátane liekov, liekov na ojedinelé ochorenia atď.).

Prognóza ochorenia sa výrazne zlepšuje pri použití miglustatu (Zaveska®).

Prevencia je založená na údajoch z lekárskeho genetického poradenstva. Genetické riziko pre súrodencov probandov je 25%. Ak sa zistí genotyp probandu, sú možné typy mutácií v nosičoch, prenatálna diagnostika Niemannovej choroby - vrcholy typu C1 a C2. Diagnóza môže byť stanovená v 10-12 týždňoch tehotenstva pomocou molekulárnej genetickej štúdie odberu choriových klkov. V niektorých prípadoch môže byť pomoc poskytovaná štúdiom sfingomyelinázovej aktivity v amniocytoch a chorionických biopsiách s použitím biochemických metód, ale na vykonanie takejto analýzy je potrebná bunková kultúra..

Syndróm Niemanna Picka

Každý rok na celom svete sa objavujú správy o miliónoch nových prípadov dedičných neurodegeneratívnych chorôb, ktoré sa vyznačujú progresívnym vývojom dysfunkcie nervového systému, čo nevyhnutne vedie k postihnutiu pacientov a predčasnej smrti. Systémové dedičné choroby lyzozomálnej akumulácie, ktoré sa vyskytujú s degeneratívnymi zmenami v centrálnom nervovom systéme, najmä - Niemann-Pickova choroba - sú oblasťami osobitného záujmu neurovedcov..

Niemann-Pickova choroba je heterogénna skupina progresívnych neuroviscerálnych chorôb ukladania lyzozomálnych lipidov charakterizovaných ukladaním sfingomyelínu a iných lipidov prevažne v retikuloendoteliálnom a nervovom tkanive. V roku 1958 Crocker a Farber preukázali variabilitu závažnosti klinických prejavov, veku nástupu choroby a intenzity akumulácie lipidov v tkanivách. Toto pozorovanie viedlo k rozdeleniu štyroch klasifikačných skupín A-D do zloženia Niemann-Pickovej choroby.

Typ A je charakterizovaný skorým vážnym poškodením CNS a masívnym poškodením tkaniva v dôsledku abnormálnej akumulácie buniek.

Na druhej strane typ B postihuje hlavne parenchymálne orgány. Pre typy C a D (izolované osobitne zo skupiny C na opis prejavov choroby u skupiny pacientov žijúcich v Novom Škótsku v Kanade) sú charakteristické priemerné viscerálne prejavy, subakútne poškodenie nervového systému a relatívne pomalá progresia v porovnaní s predchádzajúcimi typmi..

O typoch A a B je málo známe. Tieto skupiny Niemann-Pickovej choroby sa najčastejšie vyskytujú v Ashkenazských Židoch. Zistilo sa, že tieto typy chorôb sú založené na mutáciách v géne SMPD1, ktorý kóduje kyslý sfingomyelinázový enzým. Takmer úplná absencia špecifických údajov týkajúcich sa etiológie a patogenézy týchto typov ochorení je spojená s ich nízkou prevalenciou a výraznou závažnosťou symptómov, ktoré vedú k smrti pacientov v prvých mesiacoch po narodení..

Niemann-Pickova choroba typu C (BNP-C) je najbežnejším typom choroby. Dedí sa autozomálne recesívne a vyskytuje sa s frekvenciou 1: 120 000 živo narodených. Nemá spoľahlivé spojenie s etnickým pôvodom. Čas nástupu ochorenia, ako aj predpokladaná dĺžka života sa výrazne líšia dokonca aj u súrodencov. Väčšina úmrtí sa vyskytuje medzi 10 a 25 rokmi. Od okamihu prejavu prvých neurologických príznakov po konzultáciu so špecialistom a stanovenie diagnózy trvá priemerne 5 až 6 rokov, čo je spojené s nízkou špecifičnosťou a izoláciou počiatočných príznakov. Významné oneskorenie v diagnostike BNP-S prirodzene komplikuje následný proces korekcie stavu..

etiológie

Dva gény, NPC1 a NPC2, sú zodpovedné za vznik BNP-S. V približne 95% prípadov majú pacienti mutáciu v NPC1. Tento gén sa nachádza na chromozóme 18 q11-q12 a pozostáva z 25 exónov; jeho celková sekvencia je 57052 kb. NPC1 kóduje 13-doménový membránový glykoproteín pozostávajúci z 1278 aminokyselín a nachádza sa hlavne v obálke neskorých endozómov. Hlavná funkčná sekvencia citlivá na steroly (aminokyseliny 615 - 797) je homologická s inými proteínmi, ktoré sa zúčastňujú metabolizmu lipidov - HMG-CoA reduktáza a SREBP (proteín viažuci sa na regulačný prvok sterolov). Okrem toho štruktúra proteínového produktu génu NPC1 obsahuje dve intraluminálne sekvencie zodpovedné za interakcie proteín-proteín. Prvou z nich (aminokyselinová sekvencia 855 - 1098) je slučka obsahujúca cysteín s motívom zinkových prstov a je cieľom 1/3 všetkých mutácií v pôvodnom géne; druhá je vysoko konzervovaná N-terminálna doména obsahujúca motív leucínového zipsu (sekvencia 25-264). K dnešnému dňu bolo v tomto géne hlásených približne 60 polymorfizmov a 334 mutácií (údaje o mutácii ľudského génu), z ktorých 228 sú mutácie missense a nezmysly, 46 malých a 7 veľkých delécií, 26 mutácií ovplyvňujúcich zostrih, 24 malých a 1 veľké vloženie. Tento zoznam tiež obsahuje mutácie v intrónových sekvenciách, ktoré vytvárajú ďalšie zostrihové miesta. V literatúre venovanej genotypovo-fenotypovej mutačnej závislosti existuje dôkaz o známej korelácii medzi závažnosťou ochorenia a nezmyslovými mutáciami, ako aj o zmenách spojených so zmenou čítacieho rámca. Missense mutácie sú zase zvyčajne zodpovedné za dysfunkciu domény viažucej sterol a cysteínovej slučky (klinicky je tento typ poruchy charakterizovaný najmenším priebehom choroby).

Neexistujú žiadne významné mutácie pre tento gén, avšak medzi jedincami západoeurópskeho pôvodu sú najbežnejšie detekované mutácie p.I1061T a p.P1007A, ktoré sa detegujú v 20 - 25% prípadov a v homozygotnom stave predispozíciou k vývoju klasickej juvenilnej formy BNP-S. V heterozygotnom stave mutácia prispieva k prejavom symptómov choroby v neskoršom veku. V zostávajúcich 5% prípadov je príčinou choroby zmena NPC2 (chromozóm 14 q24.3, 5 exónov) a jej produktu, rozpustného lyzozomálneho proteínu skladajúceho sa z 132 aminokyselín a majúceho hydrofóbnu vysokoafinitnú vysokoafinitnú (Kd = 30 - 50 nM) sekvenciu citlivú na steroly (" vrecko ") na viazanie cholesterolu v stechiometrickom pomere 1: 1.

Niektorí autori zaznamenali pravdepodobnú schopnosť interakcie medzi produktmi génov obidvoch typov navzájom pri procese vykonávania ich funkcie v metabolizme cholesterolu (konkrétne pri jeho transporte z lyzozómov). Je známe, že v normálnych bunkách lipoproteíny s nízkou hustotou absorbované LDL endocytózou vstupujú do neskorých endozómov / lyzozómov, kde sa hydrolyzujú, aby sa uvoľnil voľný cholesterol, ktorý sa zase rýchlo transportuje z endozómov na membránu. NPC vedie k špecifickej disociácii procesov zahrnutých v metabolizme a využívaní cholesterolu zachyteného endocytózou, čo vedie k jeho akumulácii v lyzozómoch buniek parenchymálnych orgánov a k sekundárnemu narušeniu metabolizmu sfingolipidov (najmä glykosfingolipidov) v nervovom tkanive. Posledne menované pozorovanie si zaslúži osobitnú pozornosť, pretože primerané fungovanie systémov podporujúcich metabolizmus cholesterolu má veľký význam pre normálne fungovanie neurónov centrálneho nervového systému (ľudský mozog obsahuje 25% všetkých neesterifikovaného cholesterolu v tele)..

Pri BNP-C v centrálnom nervovom systéme dochádza k narušeniu esterifikácie cholesterolu a depozícii ako aj gangliozidov GM2, GM3, ako aj bis-monoacylglycerol fosfátu v neskorých endozómoch / lyzozómoch. Okrem toho sa zvyšuje veľkosť skorých endozómov a zvyšuje sa hladina lyzozomálnych hydroláz, najmä katepsínu D. Tieto procesy sú zvlášť výrazné v centrálnom nervovom systéme, mikrogliách, neurónoch mozgového kmeňa a v Purkinjových bunkách mozočku. Napriek aktívnemu hromadeniu cholesterolu v neurónoch a gliách sa však celkový obsah cholesterolu v nervovom tkanive významne nezvyšuje. Je to pravdepodobne preto, že pri BNP-C je intenzita syntézy cholesterolu významne znížená spomalením tvorby kľúčových enzýmov..

Proces akumulácie cholesterolu v centrálnom nervovom systéme je tiež úzko spojený s fenoménom zvýšenej autofágy. Táto závislosť bola dokázaná ako výsledok detekcie imunopozitívnych akumulácií autofágového markerového proteínu -LC3 v bezprostrednej blízkosti cholesterolu zafarbeného filipínom. Bol zaznamenaný nárast počtu autofagozómov v bunkách, ako aj vývoj neuroinflamačných procesov vedúcich k neurodegenerácii. Doteraz však neexistuje jasné vysvetlenie vzťahu všetkých pozorovaných zmien v metabolizme cholesterolu a napriek zjavnému zapojeniu sa do génov NPC pri vývoji dysfunkcie ešte nebola stanovená špecifická úloha proteínových produktov týchto génov pri opísaných patologických udalostiach..

Klinický obraz

Klinické prejavy Niemann-Pickovej choroby typu C [Vanier M. "Niemann-Pickova choroba typu C", Clinical genetics, 2003]

Toto ochorenie je systémovej povahy a postihuje hlavne slezinu, pečeň a mozog, ktoré sa prejavujú mnohými viscerálnymi, neurologickými a psychiatrickými poruchami. Je to zvláštna kombinácia prejavov dysfunkcie týchto orgánov, ktorá umožňuje podozrenie na prítomnosť Niemann-Pickovej choroby typu C u pacienta v procese diferenciálnej diagnostiky. Medzi viscerálne prejavy patrí splenomegália, hepatomegália, predĺžená cholestatická žltačka novorodenca, fetálna kvapka a ascites a spektrum pľúcnych patológií (alveolárna lipidóza, intersticiálna pneumónia)..

Nástup choroby, najmä v prípade manifestácie v ranom veku, je najčastejšie spojený s izolovaným alebo kombinovaným zväčšením sleziny v hepatomegálii, ktoré najskôr pred objavením prvých neurologických symptómov nenájde racionálne vysvetlenie zo strany lekárov. Splenomegália pri Niemann-Pickovej chorobe trvá dlho. Závažnosť zvýšenia sa líši od jemných po významné a pozoruhodne nekoreluje so závažnosťou sprievodného neurologického deficitu a so stupňom ochorenia. Okrem toho izolovaná neprítomnosť splenomegálie nie je indikáciou na vylúčenie BNP-S..
Izolované zväčšenie pečene bez postihnutia sleziny je vo väčšine prípadov charakteristické pre neskorý začiatok ochorenia a je často detekované iba počas ultrazvukového vyšetrenia. Na stanovenie diagnózy je potrebné vykonať diferenciálnu diagnostiku dedičných metabolických chorôb - mukopolysacharidózy, glykogenózy a iných typov Niemann-Pickovej choroby..

Predĺžená cholestatická žltačka novorodencov môže byť indikátorom skorého nástupu BNP-C. Jeho závažnosť sa môže pohybovať od prechodnej hyperbilirubinémie (hodnota konjugovaného bilirubínu> 1,2 mg / dl) po významné kongestívne poškodenie pečene s vysokou pravdepodobnosťou úmrtia počas prvého roku života. Existujú dôkazy o spontánnej regresii fenoménov cholestázy vo veku 2 až 4 mesiace, zmeny v pečeni však pretrvávajú dlhšiu dobu. Ak je podozrenie na BNP-S v dôsledku prítomnosti predĺžených cholestatických príznakov u dieťaťa, najmä v prípade jeho kombinácie so splenomegáliou, je potrebné vylúčiť idiopatickú novorodeneckú hepatitídu a biliárnu atréziu..

Pokles plodu ako prejav BNP-S sa vyskytuje zriedkavo a nemá imunitný charakter. Tento symptóm je detegovaný ultrazvukovým vyšetrením v prenatálnom období vo forme generalizovaného edému s prevládajúcou akumuláciou tekutiny v perikardiálnom priestore a v brušnej dutine (ascites). Kvôli nízkej špecifickosti vyžaduje detekcia výtoku v diagnostickom procese zváženie pravdepodobnosti prejavu nielen genetickej patológie (vrátane Niemann-Pickovej choroby), ale aj infekčných lézií, hemoglobinopatie a srdcových defektov. Poškodenie pľúc, ako je trombocytopénia, sa vyskytuje pri závažnom ochorení a dopĺňa prejavy spojené s ťažkým ochorením pečene a splenomegálie, čo vytvára ďalšie predpoklady na podozrenie na BNP-C. (obr. 1)

Neurologicky je štruktúra choroby tvorená vertikálnou supranukleárnou obrnou, detskou mozgovou ataxiou a geometrickou kataplexiou. Ostatné neurologické poruchy - dysartria, dystónia, dysfágia, epileptické záchvaty a senzorineurálna strata sluchu - majú nižšiu špecificitu a sú menej časté na začiatku ochorenia. Vertikálna supranukleárna obrna je patologická zmena v sakadických pohyboch očí vo vertikálnej rovine a je najcharakteristickejším znakom BNP-S. Dôvodom narušenia sakád v tomto prípade je poškodenie neurónových štruktúr v rostrálnych intersticiálnych jadrách stredného pozdĺžneho fascikulu a neskôr vestibulárnych jadier pod vplyvom mozočku. Klinicky sa tento symptóm prejavuje v neschopnosti otočiť pohľad nahor / nadol bez zmeny polohy hlavy, čo významne narušuje kvalitu života pacienta. Ataxia je spôsobená poškodením buniek Purkinje v mozočku. Zároveň majú pacienti ťažkosti pri chôdzi, nemotorné a náchylné k častým pádom. Rovnako ako v prípade iných chorôb, ktoré sa prejavujú ataxiou (u ktorých je povinná diferenciálna diagnóza), pacienti nie sú schopní vykonať vyšetrenie mozgu, čo v kombinácii s vertikálnou ochrnutím očí a / alebo existujúcimi viscerálnymi symptómami umožňuje podozrenie na BNP-S.

Krátkodobé epizódy prudkej straty svalového tonusu, ktoré nesprevádza strata vedomia - gelastická kataplexia - sa objavujú v priemere od dvoch rokov a sú vyvolané emočnou aktivitou (počas smiechu, plaču, strachu). Dôležitým diagnostickým znakom stavu je neprítomnosť abnormalít EEG, ktoré by mohli byť charakteristické pre epileptické záchvaty..

Na základe výsledkov praktických pozorovaní sa ukázalo, že klinický obraz a prognóza závisia od veku nástupu choroby. V tejto súvislosti sa podľa prejavov charakteristických pre BNP-S (vrátane neurologických) rozlišuje niekoľko foriem štruktúry choroby: perinatálna (do 2 mesiacov), skoré dieťa (od 2 mesiacov do 2 rokov), neskoré dieťa (od 2 do 2 rokov) 6 rokov), mladiství (6-12 / 15 rokov), dospelí (nad 12/15 rokov).

Perinatálna forma je charakterizovaná prevalenciou vyššie opísanej viscerálnej symptomatológie nad neurologickou, pravdepodobne čiastočne preto, že dysfunkcia nervového systému, ktorá sa prejavuje v tomto období, je závažná a vedie k smrti ešte pred podozrením na diagnózu BNP-C..

Počiatočná dojčenská forma je charakterizovaná vývojom hepatosplenomegálie, prejavom príznakov centrálnej hypotenzie ako príznakom debutu, ako aj oneskoreným motorickým vývojom, ktorého závažnosť sa rýchlo zvyšuje o druhý rok života a je sprevádzaná zvyšujúcou sa (keďže pyramidálny trakt je súčasťou patologického procesu) spasticity. Dysfunkcia motorického systému je sprevádzaná javmi úmyselného trasenia, čo tiež komplikuje rozvoj motorických úloh. Mnoho pacientov s kojeneckou formou BNP-S trvalo stráca schopnosť samostatne sa pohybovať. Okrem toho sa zaznamenalo spomalenie intelektuálneho rozvoja..
Na začiatku prejavu choroby vo veku od 2 do 6 rokov sú zaznamenané prejavy ataxie: porušenie chôdze, tendencia k častým poklesom. Keď je narušená funkcia nervového systému, objavuje sa dysartria, dysfágia (až do potreby gastrostómie), svalová spasticita; kognitívny deficit postupuje. Zaznamenáva sa oneskorený vývoj reči a porucha sluchu (senzorineurálna strata sluchu). Prvýkrát v tomto veku sú epizódy geometrickej kataplexie; časté sú všeobecné a čiastočné epileptické záchvaty. Jeho prítomnosť na klinickom obraze je príznakom nepriaznivej prognózy života a vysokej pravdepodobnosti úmrtia vo veku 7-12 rokov..

Juvenilná forma v literatúre sa považuje za klasickú. Prvé príznaky choroby sú spojené so zväčšením sleziny, ktorá sa však spravidla posudzuje iba so spätnou analýzou. Markery sú neurologické prejavy - kombinácia vertikálnej supranukleárnej obrny, kataplexie, ataxických príznakov, dysartrie a dysfágie. Pozoruhodné sú progresívne kognitívne deficity a duševné poruchy. Očakávaná dĺžka života závisí od rýchlosti zvýšenia dysfunkcie nervového systému a závažnosti viscerálnych prejavov, ale zvyčajne nepresahuje 30 rokov..

V prípade manifestácie BNP-C v dospelosti sa diagnóza zvyčajne zisťuje na základe prítomnosti hepatomegálie nevysvetlenej inými príčinami v kombinácii s pozitívnymi diagnostickými príčinami, napr. genetické, testy na markery chorôb. Pre neskorý začiatok je štruktúra ochorenia charakterizovaná výskytom duševných porúch - psychóz, depresie, epizód agresívneho správania, paranoja, sluchových a zrakových halucinácií, obsedantných stavov. Klinicky významné zväčšenie sleziny sa zvyčajne nepozoruje. Neurologické symptómy sa obmedzujú na supranukleárne poruchy ochrnutého pohľadu a poruchy ataktického pohybu.

diagnostika

Niemann-Pickova choroba typu C môže byť podozrivá, keď sa počas klinickej štúdie zistí komplex viscerálnych, neurologických a psychiatrických symptómov. Je potrebné vykonať neurologické vyšetrenie svalového tonusu a sily, testovať motorické reflexy, identifikovať chôdzové črty, určiť stupeň kognitívnych a mentálnych porúch počas testovania. V procese posudzovania funkcie orgánu výhľadu sa osobitná dôležitosť pripisuje identifikácii deficitu pohľadu vo vertikálnej rovine..

Je vhodné určiť ostrosť sluchu, analyzovať audiogramy a študovať evokované sluchové potenciály. Charakteristické príznaky identifikované počas pozorovania sa analyzujú celkovo, pričom sa berie do úvahy stupnica pravdepodobnostného indexu BNP-C, ktorá zahŕňa hodnotenie všetkých neurologických, viscerálnych a psychiatrických porúch podľa bodov. Okrem toho sa zaznamenávajú údaje o rodinnej anamnéze a znaky naznačujúce dedičnú povahu choroby. Ak je skóre 70 alebo viac, diagnóza Niemann-Pickovej choroby, typ C, by sa mala považovať za pravdepodobnú, a je tiež nevyhnutné neodkladne vyhľadať pacienta na lekárske genetické poradenstvo a molekulárno-genetickú analýzu. Ak je skóre menšie ako 40, podozrenie na BNP-S sa považuje za neopodstatnené. Inštrumentálne vyšetrenia MRI a CT môžu určiť cerebelárnu a kortikálnu atrofiu alebo v prípade závažných skorých detských foriem degeneratívne zmeny v bielej hmote. (Obr. 2C) Na strednom sagitálnom obraze sa často vyskytuje pokles objemu stredného mozgu, ako aj atrofia corpus callosum..

Voliteľný, ale prispievajúci k správnej diagnostike, je morfologické hodnotenie aspiračných biopsií kostnej drene, kože a pečene. (Obr.2). Pri skúmaní prípravkov na kostnú dreň sa nachádza veľa „namodralých“ histiocytov, ako aj žírne bunky preťažené lipidovými depozitmi a selektívne pozitívne farbenie na proteínový filipín; v prípade štúdie pečeňových biopsií sa zistia príznaky cholestatickej lézie, mnoho obéznych portálnych makrofágov, Kupfferove bunky, usadeniny lipofuscínových granúl.

Ak má pacient známky cholestázy alebo hypersplenizmu, má zmysel vykonávať biochemické testy, ktoré okrem malého nešpecifického zvýšenia transamináz odhalia nízku koncentráciu HDL cholesterolu, zvýšený obsah triglyceridov a tiež charakteristické zvýšenie aktivity sérovej chitotriosidázy a kyslej sfingomyelinázy (v leukocytoch). Okrem toho sa v súčasnosti na primárne skríning v širokej miere používa štúdia hladiny oxysterolov (D7-3,5,6-triol a 3β, 5a, 6β-trihydrooxycholestán-d7) v krvnej plazme..

Prerušenie transportu cholesterolu a lipidovej rovnováhy sa dá zistiť a preukázať pomocou filipínového testu uskutočňovaného na kultivácii kožných fibroblastov v niekoľkých špecializovaných strediskách. Fibroblasty sa kultivujú v médiu bohatom na LDL a potom sa zafarbia na filipín (fluorescenčná látka získaná zo Streptomyces filipinensis a vytvára špecifické komplexy s neesterifikovaným cholesterolom). Fluorescenčné mikroskopické vyšetrenie buniek pozitívnych na NPC zvyčajne (80 - 85% prípadov) odhaľuje veľké množstvo fluorescenčných perinukleárnych vezikúl naplnených neesterifikovaným cholesterolom. (Obrázok 2B). Menej výrazné zafarbenie je opísané u heterozygotných nosičov a u pacientov s alternatívnym biochemickým fenotypom, čo je výsledkom asociácie niekoľkých opakujúcich sa mutácií NPC a vyskytuje sa aj u pacientov trpiacich nedostatkom sfingomyelinázy v dôsledku iných príčin. Je dôležité poznamenať, že závažnosť filipínskej reakcie nekoreluje so závažnosťou klinických prejavov BNP-S..
Niemann-Pickova choroba, typ C je dedičné autozomálne recesívne ochorenie, preto sa dôrazne odporúča genetická analýza na potvrdenie diagnózy vo všetkých prípadoch podozrenia na túto patológiu. Genetická analýza v BNP-S je založená na priamom sekvenovaní exónov NPC1 (25 exónov), menej často NPC2 (5 exónov), kvôli najčastejšiemu výskytu lokalizácie mutácií v prvom zmienenom géne. Neexistujú žiadne významné mutácie pre toto ochorenie, bola však zaznamenaná vysoká frekvencia výskytu genetických zmien v 12 - 22 exónoch génu NPC1..

Pokiaľ je to možné, malo by sa vykonať molekulárne genetické testovanie blízkych príbuzných s cieľom zistiť štiepenie alel a potvrdiť prítomnosť homozygotného stavu..

liečba

Neexistuje žiadna špecifická liečba Niemann-Pickovej choroby typu A a B. Existujú výskumné údaje o relatívnej účinnosti transplantácie darcovských orgánov, ktoré majú nahradiť tie orgány, ktoré stratili svoju funkciu v dôsledku nadmernej akumulácie lipidov, s cieľom predĺžiť a zlepšiť kvalitu života jednotlivých pacientov. Napriek tomu, zo zrejmých dôvodov, tento spôsob "liečby" nemožno univerzálne použiť a ďalšie vyhliadky v terapii sú spojené výlučne s vývojom génovej terapie. Niemann-Pickova choroba, typ C je progresívne ochorenie s veľmi vysokou pravdepodobnosťou predčasnej smrti dieťaťa alebo bezprostrednej smrti v prípade mladistvých a dospelých jedincov (s výnimkou iba 3 zdokumentovaných prípadov, keď sa BNP-C prejavila vo veku nad 53 rokov a nebolo sprevádzané zväčšením sleziny).... Avšak miera progresie určitých skupín symptómov a kvalita života sú terapeuticky čiastočne korigovanými faktormi..

Hlavná liečba BNP-S je symptomatická. Jediná špecifická liečba, ktorá je v súčasnosti k dispozícii, je inhibítor glykozylceramid syntázy, Miglustat (Zavesca, Actelion Pharmaceuticals Ltd.). Liek je schopný preniknúť hematoencefalickou bariérou. Pri užívaní Miglustatu došlo k spomaleniu progresie neurologických symptómov ak zvýšeniu očakávanej dĺžky života o 20%, ak sa liečba začala v skorých štádiách ochorenia. Liek však významne neovplyvňuje závažnosť systémových viscerálnych prejavov. Hlavnou príčinou úmrtí pacientov je teda progresia zlyhania orgánov (pľúcna fibróza, respiračné zlyhanie a poškodenie pečene). Od roku 2009 FDA zvažuje projekt na štúdium účinnosti 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrínu, ktorý je schopný viazať cholesterol, znížiť závažnosť procesu akumulácie v pečeni a slezine a spomaliť proces neurodegenerácie pri Niemann-Pickovej chorobe, ale plán klinického skúšania je stále v štádiu vývoj.

Niektoré štúdie naznačujú priaznivý vplyv kurkumínu na vnútrobunkovú homeostázu vápnika a metabolizmus lipidov. Zvýšenie koncentrácie vápnika v cytoplazme pôsobením kurkumínu teda spôsobilo normalizáciu bunkového fenotypu a zvýšenie prežitia u myší s mutáciou v géne NPC1..

Niemann-Pickova choroba typu C je teda zle chápané dedičné ochorenie s nedostatočne známym mechanizmom porúch metabolizmu lipidov. Pomerne nízky výskyt patológie, ako aj absencia klinických príznakov charakteristických výlučne pre toto ochorenie, vedie k významnému oneskoreniu v diagnostike BNP-C. čo komplikuje následný proces korekcie stavu a negatívne ovplyvňuje kvalitu a očakávanú dĺžku života pacienta. Väčšina odporúčaných všeobecných klinických diagnostických štúdií neposkytuje spoľahlivé údaje v prospech diagnózy Niemann-Pickovej choroby typu C, neumožňuje posudzovať klinický typ a plánovanú terapiu. analytické a liečebné prístupy (vrátane génovej terapie) s cieľom maximalizovať kvalitu a očakávanú dĺžku života pacientov.

Niemann-Pickova choroba, typ B. Žírne bunky v preparáte sleziny.

literatúra:

  1. Zakharova E. Yu, et al. Klinické a genetické charakteristiky Niemann-Pickovej choroby, typ C // Bulletin Ruskej akadémie lekárskych vied. - 2012. - Nie. 12. - S. 60 - 65.
  2. Klyushnikov S.A. Algoritmy na diagnostiku Niemann-Pickovej choroby, typ C // Nervové choroby. - 2012. - č. 3. - S. 8-12.
  3. Klyushnikovova S.A. Niemann-Pickova choroba, typ C - lyzozomálna patológia s narušeným intracelulárnym transportom lipidov // Nervové choroby. - 2014. - Nie. 1. - S. 4-14.
  4. Mikhailova SV a kol., Niemann-Pickova choroba typu C. Klinické príklady // Pediatrická farmakológia. - 2010. - T. 7, č. 5. - S. 8-17.
  5. Mikhailova S.V., Zakharova E.Yu., Petrukhin A.S. Neurometabolické choroby u detí a dospievajúcich // Diagnostika a prístupy k liečbe. - M.: Litterra, 2011. - 289 s.
  6. Abel L. A. a kol. Sakády u dospelých s Niemann-Pickovou chorobou typu C odrážajú frontálne, mozgové a biochemické deficity // neurológia. - 2009. - zv. 72, č. 12. - S. 1083-1086.
  7. Archer T. a kol. Fáza neurodegeneratívnych porúch: štrukturálne, regionálne, biomarker a funkčné progresie // Výskum neurotoxicity. - 2011. - zv. 19, č. 2. - S. 211-234.
  8. Aqul A. a kol. Neesterifikovaná akumulácia cholesterolu v neskorých endozómoch / lyzozómoch spôsobuje neurodegeneráciu a je zabránené poháňaním vývozu cholesterolu z tohto oddelenia // The Journal of Neuroscience. - 2011. - zv. 31, č. 25. - S. 9404-9413.
  9. Bauer P. a kol. Genetický skríning Niemann-Pickovej choroby typu C u dospelých s neurologickými a psychiatrickými príznakmi: nálezy zo štúdie ZOOM // Ľudská molekulárna genetika. - 2013.- zv. 2, č. 1 - str. 284.
  10. Bi X., Liao G. Cholesterol pri Niemann-Pickovej chorobe typu C // Subcell Biochem. - 2010. - Vol.51. - P. 319-335.
  11. Bergamin N. a kol. Ľudský neuronálny model choroby Niemann Pick C sa vyvinul z kmeňových buniek izolovaných z pokožky pacienta // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - zv. 8, č. 1. - S. 34-34.
  12. Bonnot O. Niemann-Pickova choroba typu C: príklad vrodenej chyby metabolizmu, ktorá spôsobuje psychiatrické prejavy // Európska psychiatrická previerka. - 2011. - zv. 4, č. 3.- P.84-88.
  13. Carstea E. a kol. Gén choroby Niemann-Pick C1: homológia s mediátormi homeostázy cholesterolu // Science. - 1997. - zv. 277, č. 5323. - S. 228-231.
  14. Chien Y. a kol. Dlhodobá účinnosť miglustatu u pediatrických pacientov s Niemann-Pickovou chorobou typu C // Časopis dedičného metabolického ochorenia. - 2013. - zv. 36, č. 1. - S. 129-137.
  15. Church H. a kol. Abnormálne zafarbenie filipínu a fenotypové prekrytie medzi nedostatkom kyslej sfingomyelinázy a Niemann-Pickovou chorobou C. Molekulárna genetika a metabolizmus. - 2014. - zv. 2, č. 111. - S. 32.
  16. Elrick M. J. a kol. Zhoršená proteolýza je základom autofagickej dysfunkcie pri Niemann-Pickovej chorobe typu C // Ľudská molekulárna genetika. - 2012. - zv. 36, č. 9. - S. 324.
  17. Fan M. a kol. Identifikácia biomarkerov choroby Niemann-Pick C1 pomocou profilovania sfingolipidov // Žurnál výskumu lipidov. - 2013. - zv. 54, č. 10. - S. 2800-2814.
  18. Fancello T. a kol. Molekulárna analýza génu NPC1 a NPC2 u 34 talianskych pacientov Niemann - Pick C: identifikácia a štrukturálne modelovanie nových mutácií // Neurogenetika. - 2009. - zv. 10, č. 3. - S. 229 - 239.
  19. Gabande-Rodriguez E. a kol. Vysoké hladiny sfingomyelínu indukujú lyzozomálne poškodenie a autofágovú dysfunkciu pri Niemann Pickovej chorobe typu A // Smrť buniek a diferenciácia. - 2014. - zv. 21, č. 6. - S. 864-875.
  20. Garver W. a kol. Národná databáza chorôb Niemann - Pick C1: správa o klinických vlastnostiach a zdravotných problémoch // Americký časopis lekárskej genetiky, časť A. - 2007. - zv. 143, č. 11. - S. 1204-1211.
  21. Griese M. a kol. Respiračné ochorenie u Niemann-Pick typu C2 je spôsobené pľúcnou alveolárnou proteinózou // Klinická genetika. - 2010. - zv. 77, č. 2. - S. 119-130.
  22. Infante R. a kol. Čistený proteín NPC1 I. Väzba cholesterolu a oxysterolov na membránový proteín s 1278 aminokyselinami // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - zv. 283, č. 2. - S. 1052 - 1063.
  23. Ishibashi S., Yamazaki T., Okamoto K. Združenie autofágie s oddeleniami akumulovanými cholesterolom v bunkách typu C Niemann-Pickovej choroby // Journal of Clinical Neuroscience. - 2009. - zv. 16, č. 7. - S. 954-959.
  24. Iturriaga C. a kol. Niemann - Pick C choroba v Španielsku: klinické spektrum a vývoj stupnice zdravotného postihnutia // Vestník neurologických vied. - 2006. - zv. 249, č. 1. - S. 1-6.
  25. Kelly D. a kol. Niemann-Pickova choroba typu C: diagnóza a výsledok u detí s osobitným dôrazom na ochorenie pečene // The Journal of pediatrics. - 1993. - zv. 123, č. 2. - S. 242-247.
  26. King K. a kol. Strata sluchu je skorým dôsledkom delécie génu Npc1 v myšacom modeli choroby Niemann - Pick, typ C // Journal of Association for Research in Otolaryngology. - 2014. - zv. 15, č. 4. - S. 529 - 541.
  27. Lopez M. Genetická disekcia bunkovo ​​autonómnej neurodegeneratívnej poruchy: poznatky získané z myších modelov typu Niemann-Pickovej choroby // Dis. Model. Mech. - 2013. - zv. 6. - P. 1089-1100.
  28. Lorenzoni P. a kol. Niemann-Pickova choroba typu C: prípadová skupina brazílskych pacientov // Arquivos de neuro-psiquiatria. - 2014. - zv. 72, č. 3. - S. 214-218.
  29. Ludolph A. a kol. Tauopatie s parkinsonizmom: klinické spektrum, neuropatologický základ, biologické markery a možnosti liečby // European Journal of Neurology. - 2009. - zv. 16, č. 3. - S. 297-309.
  30. Macías Vidal J. a kol. Molekulárna analýza 30 pacientov Niemann - Pick zo skupiny C zo Španielska // Klinická genetika. - 2011. - zv. 80, č. 1. - S. 39-49.
  31. McKay Bounford K., Gissen P. Genetický a laboratórny diagnostický prístup pri Niemann Pickovej chorobe typu C // J. Neurol. - 2014. - zv. 216. - S. 569 - 575.
  32. Mengel E. a kol. Symptomatológia Niemann-Pickovej choroby typu C: odborný klinický opis // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - zv. 8. - S. 166.
  33. Pedroso J. a kol. Výučba video neuroobrazov: geometrická kataplexia ako prvý neurologický prejav Niemann-Pickovej choroby typu C // Neurológia. - 2012. - zv. 79, č. 22. - S. 189-189.
  34. Patterson M. a kol. Charakteristiky chorôb a pacientov u pacientov s NP-C: nálezy z medzinárodného registra chorôb // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - zv. 8, č. 12. –P. 10,1186.
  35. Porter F. a kol. Produkty oxidácie cholesterolu sú citlivé a špecifické biomarkery na báze krvi pre ochorenie Niemann-Pick C1 // Science transal medicine. - 2010. - zv. 2, č. 56. - str. 581.
  36. Ramirez C. a kol. Ontogénne zmeny v metabolizme cholesterolu pľúc, obsah lipidov a histológia u myší s Niemann - Pickovou chorobou typu C // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulárna a bunková biológia lipidov. - 2014. - zv. 1841, č. 1. - S. 54-61.
  37. Rosenbaum A., Maxfield F. Niemann-Pickova choroba typu C: molekulárne mechanizmy a potenciálne terapeutické prístupy // Journal of neurochemistry. - 2011. - zv. 116, č. 5. - S. 789 - 795.
  38. Salsano E. a kol. Vertikálna supranukleárna detská obrna pri Niemann-Pickovej chorobe typu C // Neurologické vedy. - 2012. - zv. 33. č. 6. - S. 1225-1232.
  39. Sarna J. a kol. Vzorovaná degkinácia Purkyňových buniek v myšacích modeloch Niemann-Pickovej choroby typu C // Journal of Comparative Neurology. - 2003. - zv. 456, č. 3. - S. 279-291.
  40. Sévin M. a kol. Dospelá forma Niemann - Pickovej choroby typu C // Brain. - 2007. - zv. 130, č. 1. - S. 120-133.
  41. Solomon D. a kol. Niemann-Pickova choroba typu C u dvoch postihnutých sestier: očné motorické záznamy a neuropatológia mozgového kmeňa // Annals z New York Academy of Sciences. - 2006. - zv. 1039, č. 1. - S. 436-445.
  42. Stampfer M. a kol. Klinická databáza Niemann-Pickovej choroby typu C: kognitívne a koordinačné deficity sú ukazovatele včasného ochorenia // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - zv. 8, č. 1. - S. 35.
  43. Staretz-Chacham O. a kol. Poruchy ukladania lyzozómov u novorodencov. - 2009. - zv. 123, č. 4 - P. 1191-1207.
  44. Stein V. a kol. Miglustat zlepšuje prežívanie purkinových buniek a mení mikrogliálny fenotyp u mačacej Niemann-Pickovej choroby typu C // Žurnál neuropatológie a experimentálnej neurológie. - 2012. - zv. 71, č. 5. - S. 434.
  45. Vance J. Lipidova nerovnováha pri neurologickej poruche, Niemann-Pickova choroba C. Listy FEBS. - 2006. - zv. 580, č. 23. - S. 5518 - 5524.
  46. Vanier M., Millat G. Niemann - Pickova choroba typu C // Klinická genetika. - 2003. - zv. 64, č. 4. - S. 269 - 281.
  47. Vanier M. Komplexné obchodovanie s lipidmi pri Niemann-Pickovej chorobe typu C // Žurnál dedičného metabolického ochorenia. - 2015. - zv. 38, č. 1. - S. 187 - 199.
  48. Walterfang M. a kol. Dysfágia ako rizikový faktor pre úmrtnosť pri Niemann-Pickovej chorobe typu C: systematický prehľad literatúry a dôkazy zo štúdií s miglustatom // Orphanet J Rare Dis. - 2012. - zv. 7, č. 1. - S. 76.
  49. Wraith J. a kol. Nástroj indexu podozrenia Niemann-Pick typu C: analýzy podľa veku a asociácie prejavov // Denník dedičného metabolického ochorenia. - 2014. - zv. 37, č. 1. - S. 93-101.
  50. Wraith J. a kol. Odporúčania týkajúce sa diagnostiky a riadenia Niemann-Pickovej choroby typu C // Molekulárna genetika a metabolizmus. - 2009. - zv. 98, č. 1. - S. 152-165.
  51. Wraith J. Imrie J. Nové terapie v liečbe Niemann-Pickovej choroby typu C: klinická užitočnosť miglustatu // Terapeutiká a manažment klinických rizík. - 2009. - zv. 5. - S. 877.
  52. Yanjanin N. a kol. Lineárna klinická progresia, nezávislá od veku nástupu, u Niemann - Pickovej choroby, typ C // American Journal of Medical Genetics Časť B: Neuropsychiatric Genetics. - 2010. - zv. 153, č. 1. - S. 132 - 140.
  53. Zervas M., Dobrenis K., Walkley S. Neurons v Niemann-Pickovej chorobe typu C akumulujú gangliozidy, ako aj neesterifikované dendritické a axonálne zmeny cholesterolu a undergy // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. - 2007. - zv. 60, č. 1. - S. 49-64.
  54. Zhang M. a kol. Diferenciálne obchodovanie s Niemann-Pickovými proteínmi C1 a 2 zdôrazňuje odlišné úlohy v neskorom endocytickom transporte lipidov // Acta pediatrica. - 2008. - zv. 92, č. 443. - S. 63-73.