Zriedkavá a nebezpečná Tay-Sachsova choroba - keď gény zabíjajú

Tay-Sachsova choroba má niekoľko názvov: detská gangliosidóza alebo detská idiocy amaurotická.

Toto ochorenie patrí medzi dedičné choroby nervového systému a je pomerne zriedkavé..

Táto choroba dostala svoje meno na počesť dvoch lekárov, ktorí ju objavili - Warrena Tay (oftalmológa z Británie) a Bernarda Sachsa (neurológa z Ameriky).

Vývoj choroby v závislosti od veku

Existujú tri formy choroby:

  • detská forma amaurotickej rodinnej idiocy, v ktorej majú deti 6 mesiacov po narodení prudké zhoršenie telesného a duševného zdravia (slepota, hluchota sa vyvíja rýchlym tempom, dieťa stráca schopnosť prehĺtať);
  • dospievajúca forma, v ktorej dochádza k porušeniu prehĺtania, ostrým poruchám reči, nestabilite pri chôdzi a paralýze;
  • forma pre dospelých, ktorá sa vyvíja vo veku od 25 do 30 rokov. K vyššie uvedeným príznakom sa pridáva schizofrénia, ktorá prebieha vo forme psychózy..

Príčiny choroby

Príčiny choroby spočívajú v abnormalitách na genetickej úrovni, ku ktorým dochádza pri výmene gangliozidov. Tieto špeciálne lipidy presahujúce 300-násobok normy sú sústredené v šedej hmote mozgu..

Tiež sa hromadí v pečeni a slezine. Choroba je založená na nedostatku jedného z typov enzýmov, ktoré ovplyvňujú metabolizmus lipidov (hexosaminidáza A)..

Ochorenie sa vyskytuje v pomere 1 ku 250 000. Toto ochorenie v podstate postihuje populáciu etnických skupín, napríklad Francúzov, ktorých bydliskom je Kanada..

Židia z východnej Európy sú náchylní aj na túto chorobu, ktorej výskyt je vyšší - 1 zo 4 000 ľudí..

Toto ochorenie sa vyvíja u dieťaťa, ktoré zdedilo dva gény s defektom, to znamená, že sa toto ochorenie dedí autozomálne recesívne. Čo to znamená?

Dieťa zdedí gény od otca a mamy v rovnakom množstve. Ak je poškodený jeden alebo oba chromozómy z páru, hovorí sa o výskyte genetického ochorenia. U ľudí s Tay-Sachsovou chorobou sú oba chromozómy v páre defektné.

Táto porucha sa nazýva autozomálna recesívna porucha. Ak má jeden z rodičov chybný gén, bude dieťa zdravé, ale s 50% pravdepodobnosťou to bude nosič, ktorý v budúcnosti ohrozí zdravie jeho dedičov. V prítomnosti génu s poruchou u oboch rodičov sú možné tri scenáre..

Rizikové faktory

Hnacou silou rozvoja tohto ochorenia je postupná akumulácia gangliozidov v nervovom systéme - látok, ktoré ovplyvňujú normálne fungovanie buniek nervového systému..

Všetky choré deti majú poškodený gén zodpovedný za úplnú syntézu enzýmov hexosaminidázy.

Telo dieťaťa s vrodeným ochorením nemôže neustále spracovávať mastné látky, takže sa hromadí a potom ukladajú do mozgu.

To vedie k tomu, že aktivita nervových buniek je blokovaná a pre celý organizmus sa vyskytujú vážne následky. V tele zdravého dieťaťa sú gangliozidy neustále syntetizované a rozkladané.

Hlavné príznaky

Patológia sa diagnostikuje u detí vo veku asi šiestich mesiacov, pretože až do štyroch až piatich mesiacov sa dieťa vyvíja celkom normálne, rovnako ako všetky deti tohto veku..

počiatočné štádium

Prvé príznaky Tay Sachsovej choroby sú, že dieťa stráca kontakt s vonkajším svetom, jeho pohľad je neustále zameraný jedným smerom, dieťa nič nechce, stáva sa apatickým, nemá žiadnu reakciu na objekty, zvuky, známe tváre.

Má zvýšenú reakciu iba na hlasné a tvrdé zvuky. Aj keď dieťa vyzerá celkom zdravo, rodičia a blízki si často všimnú, že sa dieťa počas hlasných zvukových stimulov ostro trasie celým telom..

Závažné poruchy nervového systému sú spôsobené Friedreichovou dedičnou ataxiou - príčiny, príznaky a liečba patológie.

Vývoj choroby

Druhou fázou choroby je regresia vo vývoji dieťaťa: nadobudnuté zručnosti sa strácajú, odmieta sa plaziť, sedieť, stáva sa pasívnym, hračky nespôsobujú záujem, dochádza k mentálnej retardácii, súčasne sa výrazne zvyšuje veľkosť hlavy, dieťa začína strácať zrak a často počuje.

V neskoršej fáze, medzi prvým rokom života a druhým, bude mať dieťa pravdepodobne záchvaty prejavujúce sa vo forme záchvatov a paralýzy..

Dojčatá nepriberajú, ale rýchlo ich strácajú. S týmto vývojom choroby dieťa zriedka žije až do veku piatich rokov.

Známky choroby u dospelých

Forma pre dospelých je veľmi zriedkavá a vyskytuje sa u pacientov vo veku od 20 do 30 rokov. Obyčajne nie je smrteľná.

Ochorenie sa prejavuje porušením chôdze a rýchlym zhoršením neurologických funkcií. Pri takomto ochorení môže dospelý žiť po diagnóze 10 - 15 rokov..

Diagnóza choroby

Pred stanovením diagnózy lekár skúma výsledky výskumu, pýta sa rodičov podrobne na klinické prejavy, zistí, či sa vyskytli prípady tohto ochorenia v rodine.

Lekár vás určite odporučí na oftalmológa na vyšetrenie, pretože typickým prejavom choroby je umiestnenie červenej škvrny na sietnici, ktorú je možné určiť pomocou oftalmoskopu..

Zmeny sa pozorujú aj v bradavke zrakového nervu: atrofuje.

Nie je možné vyliečiť, je potrebná podpora

Liečba Tay-Sachsovej choroby by sa mala začať ešte pred nástupom neurologických príznakov. Použite krvnú plazmu.

Neexistujú žiadne lieky a špecifické metódy, ktoré liečia Tay-Sachsovu chorobu.

Tie sú často neúčinné proti záchvatom, ktoré sa vyskytujú pri tejto chorobe. Lekárska starostlivosť spočíva v jednoduchom zmiernení príznakov prejavu choroby, ak hovoríme o neskorej forme, potom o oneskorení vo vývoji choroby..

Prognóza tohto ochorenia je nepriaznivá.

Prevencia choroby

Aby sa predišlo tejto chorobe, musia sa manželia, ktorí chcú mať deti, otestovať na prítomnosť génu pre túto chorobu, ak aspoň jeden z manželov mal v rodine prípady Tay-Sachsovej choroby..

Výskum sa dôrazne odporúča pred plánovaným tehotenstvom, aby sa zistilo riziko, že bude mať nezdravé dieťa.

Ak sa takýto gén nachádza u oboch manželov, potom sa kategoricky neodporúča počať deti. Stáva sa, že počas vyšetrenia žena už nosí dieťa, potom je predpísaný špeciálny postup na identifikáciu chybného génu u dieťaťa - amniocentéza..

Za týmto účelom sa plodová voda získaná prepichnutím amniotickej membrány podrobí laboratórnemu výskumu. Ak sa nájde chybný gén, musí sa tehotenstvo ukončiť.

Ak budúci rodičia majú presné informácie o tom, že sú nosičmi defektného génu a tehotenstvo už začalo, je potrebné podstúpiť skríningový test 12. týždeň..

Na vykonanie štúdie lekári odoberajú krv z placenty, aby zistili, či budúce dieťa zdedilo mutantné gény.

Budúci rodičia by mali byť zodpovední za svoje zdravie a zdravie svojich budúcich detí a riadiť sa všetkými odporúčaniami lekárov.

Prenatálna diagnostika s každým tehotenstvom umožňuje manželskému páru dať život zdravým deťom.

Tay Sachsova choroba je dedičné ochorenie

Tay Sachsova choroba je vážna dedičná patológia, detská forma familiárnej amaurotickej idiocyty, ktorá sa objavuje v súvislosti s poškodením sliznice mozgu a je pozorovaná ako progresívna forma mentálnej retardácie so zjavným zhoršením pohybových schopností u detí..

S touto patológiou sa môžu deti normálne rozvíjať až do veku 6 mesiacov, po ktorých sa začínajú nezvratné poruchy pracovnej schopnosti mozgu, čo vedie k vysokej úmrtnosti detí mladších ako 5 rokov.

Dôvody


Tay Sachsova choroba je pomerne zriedkavé ochorenie, ktorému sú náchylné určité etnické skupiny. Existujúce štatistiky potvrdzujú, že na túto chorobu sú najviac náchylní ľudia žijúci vo Francúzskej Kanade, ako aj židovská populácia vo východnej Európe..

Tak majú židia Ashkenazi častosť patológie, ktorá sa zvýšila na pomer 1: 4000.

Amaurotická idiocy je charakterizovaná autozomálnou recesívnou dedičnosťou, preto sa patológia môže prejaviť iba u tých detí, na ktoré sú abnormálne gény prenášané z oboch rodičov naraz. Ak je abnormálny gén prítomný iba u jedného rodiča, dieťa ochorenie nedostane, ale existuje 50% šanca, že sa stane nosičom.

Foto. Dievča s Tay Sachsovou chorobou

Ak je abnormálny gén prítomný u obidvoch rodičov, potom má potomok niekoľko možných následkov:

  • 50% pravdepodobnosť, že dieťa bude zdravé, ale stane sa nosičom abnormálneho génu, čo predstavuje riziko pre ďalšiu generáciu detí;
  • 25% pravdepodobnosť, že sa amaurotická idiotstvo prejaví u narodeného dieťaťa, čo naznačuje dedičnosť oboch abnormálnych génov;
  • pravdepodobnosť, že bude mať úplne zdravé dieťa bez prejavu abnormálnych génov, ktoré nebudú nositeľom choroby, je 25%.

Amaurotické idiocy sa prejavujú v procese akumulácie gangliozidov v nervových bunkách. Táto látka je špeciálnym prvkom centrálneho nervového systému, ktorý riadi jej činnosť. Telo zdravých ľudí túto látku pravidelne syntetizuje, ktorá sa potom rozloží.

Ľudia s touto chorobou majú nerovnováhu medzi syntézou a rozkladom gangliozidov, ktorá je spôsobená nedostatkom špecifických enzýmov, ktoré sú zodpovedné za rozklad pravidelne vyrábanej látky. Takéto narušenie spôsobuje pravidelnú akumuláciu gangliozidov v nervovej sústave a spôsobuje poruchy a nezvratné poškodenie..

príznaky


V čase narodenia dieťaťa, ktoré má diagnostikovaný syndróm Tay Sachs, vyzerá ako dokonale zdravé dieťa. Symptómy sa začnú objavovať do 6. mesiaca.

Až do tohto veku sa dieťa vyvíja správne. S hromadením gangliozidov v tele však začína regresia nadobudnutých schopností. Reakcia dieťaťa na životné prostredie sa zhoršuje, pohľad sa často ponáhľa do jedného bodu, pozoruje sa apatický stav. Po nejakom čase sa začína vývoj slepoty, intelektuálny rozvoj sa zastaví.

Príznaky starnutia dieťaťa:

  1. Vo veku 6 mesiacov dieťa začína strácať kontakt s prostredím, neuznáva rodičov, reakcia sa prejavuje iba dostatočne hlasnými zvukmi, pohľad sa nezameriava na zavesenie hračiek, zhoršuje sa zrak.
  2. 10-mesačné dieťa stráca aktivitu, motorické funkcie sú narušené: dieťa môže len ťažko sedieť, prevrátiť sa, plaziť sa. Zhoršujú sa sluchové a vizuálne funkcie, objavuje sa apatia.
  3. Po roku života choroba postupuje pomerne rýchlo. Dieťa vyzerá mentálne retardované, dočasne stráca zrakové a sluchové funkcie, výrazne sa znižuje svalová aktivita, sťažuje sa dýchanie, objavujú sa záchvaty.

Dojčatá, u ktorých sa rozvinie Tay Sachsova choroba, žijú do 5 rokov.

Ochorenie sa prejavuje atakmi náhlej abnormálnej mozgovej činnosti, ktorá má škodlivý vplyv na reč, motorickú aktivitu a mentálne funkcie. Závažnosť záchvatov závisí od závažnosti ochorenia a frekvencie záchvatov.

Amovratická idiotika spôsobuje záchvaty, vďaka ktorým môže pacient spadnúť, kŕče začínajú silnými svalovými kontrakciami, nekontrolovateľným zášklbom rúk a nôh. Iní ľudia, ktorí majú záchvat, idú do stavu pripomínajúceho halucinogénny stav alebo stav tranzu.

Neskorý nástup symptómov

Príznaky choroby sú oneskorené, čo je jedna z dvoch foriem choroby.

Deficit hexazaminidázy Juvenilného typu A

Táto forma sa môže vyskytnúť u detí vo veku 2-5 rokov. Ochorenie postupuje pomalšie ako klinická forma. V takýchto prípadoch sa prejav príznakov pozoruje v neskoršom veku. Náhle zmeny nálady a nepríjemné pohyby nepriťahujú pozornosť.

Kým neskoršie príznaky sú výraznejšie:

  • dieťa má progresívnu svalovú slabosť;
  • kŕčovité zášklby;
  • schopnosť myslenia je narušená, reč sa stráca.

Príznaky, ako je tento, vedú k invalidite a smrti vo veku 15-16 rokov.

Chronická forma deficiencie hexazaminidázy

Podobná forma sa objavuje vo veku 30 rokov. Choroba je mierna, progreduje pomaly a prebieha pomerne mierne: je možná prudká zmena nálady, je neohrabanosť, vyskytuje sa nemotorná reč, mentálne odchýlky, úroveň inteligencie, svalová slabosť, záchvaty..

Táto forma choroby bola objavená až donedávna, takže nie je možné urobiť predpoveď pre budúcnosť. Je známe, že choroba spôsobí aj zdravotné postihnutie.

diagnostika

V súčasnosti medicína pokročila vpred, čo umožňuje identifikovať Tay Sachsovu chorobu nielen u dojčaťa, ale aj pred jeho narodením..

Ak existuje podozrenie na Tay Sachsovu chorobu, je potrebné okamžite kontaktovať optometristu, pretože prvé príznaky sa objavujú na funduse v podobe čerešňovo-červenej škvrny. Miesto je nahromadenie gangliozidov v sietnicích bunkách.

V budúcnosti sa vyžaduje vykonanie prieskumov, ktoré zahŕňajú:

  1. Skríning je test, ktorý ukazuje prítomnosť bielkoviny - hexazaminidázy A v tele dieťaťa. Test sa vykonáva na akúkoľvek formu choroby..
  2. Neurálna mikroanalýza, ktorá identifikuje gangliosid v nervových bunkách. Neurón sa tiahne s vysokým obsahom gangliozidov. V prípade, že rodičia sú predstaviteľmi ohrozenej etnickej skupiny alebo sú nositeľmi choroby, odporúča sa skríningový test počas 10 až 12 týždňov tehotenstva. To vám umožní identifikovať dedičné ochorenie. Analýza sa uskutočňuje na vzorke placentárnej krvi.

liečba

Amaurotická idiotika je nevyliečiteľné ochorenie, je však možné zmierniť jej priebeh uskutočňovaním symptomatickej liečby, aby sa vytvorili pohodlnejšie podmienky pre život dieťaťa. Lieky sa predpisujú v závislosti od klinického obrazu.

Najčastejšie potrebuje pomoc nielen dieťa, ale aj rodičia, pretože správa o takejto chorobe vedie k šoku. Rodičia sa vyzývajú, aby sa stali členmi špecializovaných skupín, v ktorých môžu cítiť podporu ľudí, ktorí sa nachádzajú v podobnej situácii. Okrem toho sa odporúča konzultácia s genetikom, aby každý člen rodiny mohol chorobu analyzovať a prijať..

Ako choroba postupuje, dieťa potrebuje osobitnú starostlivosť, zvýšenú pozornosť a lásku a podporu rodičov. Priemerná dĺžka života pacienta sa môže výrazne líšiť v závislosti od formy a príznakov. Existujú príklady, keď chorý človek s náležitou starostlivosťou prežil dlhý a naplňujúci život..

prevencia

Prevencia tohto ochorenia spočíva predovšetkým v dobre naplánovanom tehotenstve. Manželia sa musia podrobiť genetickému testovaniu s cieľom identifikovať chybný gén. Ak sa takýto gén nájde, rozhodnutie o početí zostáva na manželoch..

Rodinná história

Rodinná anamnéza umožňuje lekárovi dozvedieť sa o prítomnosti chorých krvných príbuzných alebo nosičov choroby medzi nimi. Tento prístup vám umožňuje určiť mieru rizika pre nenarodené dieťa..

Krvní príbuzní, ktorí určia možnosť prejavu choroby:

  • najbližší členovia rodiny vrátane rodičov, sestier, bratov a detí;
  • druhotní príbuzní vrátane sestier a bratov rodičov, synovcov, dedkov a babičiek;
  • bratranci a sestry.

Rodinná anamnéza je niekedy veľmi zložitá a ovplyvňujú ju tieto faktory:

  • blízkosť vzťahu pacienta s príbuzným, u ktorého bola diagnostikovaná gén vedúci k chorobe;
  • počet príbuzných s podobnou chorobou.

Genetické poradenstvo

Poradenstvo znamená vysvetlenie od odborníka s cieľom pomôcť človeku vyrovnať sa s nebezpečnými následkami genetického ochorenia.

Konzultácia s genetikom zahŕňa:

  • vysvetlenie rodičov o mechanizme prenosu choroby z nich na dieťa;
  • štúdium komplikácií spôsobených genetickým ochorením;
  • zváženie možných postupov na zisťovanie genetických chorôb pred tehotenstvom;
  • diskusia o výsledkoch a pravdepodobnosti narodenia detí s genetickou poruchou u rodičov;
  • pomoc pri pochopení rizika genetických chorôb;
  • štúdium problémov, ktoré pomôžu pri ďalšom liečení choroby;
  • pomoc pacientovi alebo manželovi v procese rozhodovania týkajúceho sa genetického testovania.

Daná patológia sa nemusí nevyhnutne stať verdiktom, ak sa problém zmiernenia symptómov a starostlivosti o pacienta primerane priblížil. Napriek tomu, že dĺžka života pri takomto ochorení je často krátka, rodičia by sa mali snažiť, aby bolo pre dieťa čo najšťastnejšie..

Tay-Sachsova choroba: príznaky, znaky prejavu a liečba

Tay-Sachsova choroba je zriedkavé genetické ochorenie, ktoré je výsledkom mutácie v géne HEXA. Táto choroba bola objavená na konci 19. storočia. Lekársky výskum stále prebieha, aby našiel liek na túto vážnu chorobu..

História objavov

Britský oftalmológ Warner Tay a americký neurológ Bernard Sachs nezávisle opísali ochorenie v roku 1887 a vyvinuli diagnostické kritériá na rozlíšenie tohto ochorenia od iných neurologických porúch s podobnými príznakmi..

Bernard Sachs bol prvý, kto predpokladal, že táto patológia je genetická. Jeho intuitívny predpoklad sa potvrdil v polovici dvadsiateho storočia po znovuobjavení Mendelových zákonov.

Bernard Sachs navrhol názov novej choroby, ktorú možno nájsť v modernej lekárskej literatúre - amaurotickej rodinnej idiocy.

převládání

Tay aj Sachs pozorovali prípady choroby u Ashkenazi Židov, medzi ktorými je najbežnejšia génová mutácia HEXA. Približne 3% predstaviteľov tejto etnickej skupiny sú nosičmi mutantného génu a incidencia sa pohybuje od 1 z 3 200 - 3 500 novorodencov..

Vo všeobecnej populácii je každá 300. osoba nositeľom Tay-Sachsovej choroby a 1 pacient má 320 000 zdravých detí..

Príčiny choroby

Lekári už dlho nemohli odpovedať na otázku, čo spôsobuje Tay-Sachsovu chorobu. Príčiny patológie sa objavili až v polovici dvadsiateho storočia, keď sa formovali predstavy o genetike. Štúdie ukázali, že choroba sa vyvíja v dôsledku mutácie v géne HEXA, ktorý sa nachádza na 15. chromozóme. Ochorenie je typom GM2-gangliosidózy, čo je genetická patológia spojená s nedostatočnou alebo zníženou aktivitou hexosaminidázy. Amaurotická idiocy sa vyskytuje v dôsledku zníženia aktivity hexazaminidázy A alebo nedostatku tohto enzýmu.

Toto ochorenie sa prenáša autozomálne recesívne, a preto, ak genotyp človeka obsahuje zdravý gén HEXA, nemá Tay-Sachsovu chorobu. Genetika choroby je podobná dedičnosti takých patológií, ako sú Gaucherova choroba, Urbach-Witeova choroba, Dabin-Johnsonov syndróm: ak boli obaja rodičia nosičmi mutovaného génu, pravdepodobnosť, že bude mať choré dieťa, je 0,25%, ak je chorá matka aj otec, potom obe u detí sa choroba prejavuje takmer v 100% prípadov.

Hlavné formy choroby

Je obvyklé rozlišovať tri hlavné formy choroby. Najbežnejšou z nich je dieťa. Deti s Tay-Sachsovou chorobou sa normálne vyvíjajú do 6-7 mesiacov. Potom začína pomalý, ale nezvratný proces poklesu mentálnych a fyzických schopností..

Existuje aj juvenilná forma choroby. V porovnaní s deťmi je to menej bežné. Až do veku 3 až 10 rokov sa dieťa vyvíja rovnakým spôsobom ako jeho vrstovníci, ale postupom času sa začína pomaly znižovať kognitívne a motorické funkcie, rozvíja sa dysartria, dysfágia, ataxia..

Tay-Sachsova choroba s oneskoreným nástupom je najvzácnejšou formou choroby. Prvé príznaky choroby sa zvyčajne objavia po 30 rokoch. Vyskytli sa však prípady skoršieho nástupu príznakov (15 - 18 rokov). Táto forma choroby má najpriaznivejšiu prognózu, pretože jej progresiu možno zastaviť.

príznaky

Bez ohľadu na formu ochorenia sa objavuje niekoľko hlavných príznakov: dysfágia, ataxia, strata kognitívnych funkcií, svalová atrofia. Ak dieťa mladšie ako jeden rok reaguje ostro na ostré zvuky, zle naberá na váhe a nemôže uvoľniť svaly, rodičia by ho mali ukázať špecialistom - takto začína u detí Tay-Sachsova choroba. Príznaky sa zhoršujú. Po 6 mesiacoch fyzická aktivita klesá, dieťa stráca schopnosť samostatne sedieť a meniť polohu tela. Slepota sa postupne vyvíja, zhoršuje sa sluch, atrofia svalov a vyvíja sa úplná paralýza tela.

V juvenilnej forme je okrem hlavných príznakov dysartria (znížená zrozumiteľnosť reči), spasticita a zhoršená koordinácia pohybov. Dochádza k postupnej strate kognitívnych funkcií - zníženie pamäti, pozornosti, výkonu. Demencia sa vyvíja. V neskorších štádiách choroby sa objavujú záchvaty..

Prvými príznakmi choroby u dospelých sú ťažkosti s prehĺtaním, zhoršená koordinácia a dysartria. Často sa objavujú mentálne poruchy podobné poruchám schizofrénie (vizuálne a sluchové halucinácie, apatia, znížená emotivita). Bez liečby sa pozoruje kognitívny pokles. Iba v prípade tejto formy choroby existuje účinná liečba na zastavenie Tay-Sachsovej choroby. Národný sprievodca neonatológiou hovorí, že účinné metódy diagnostikovania formy ochorenia u dospelých sa objavili až v 70. rokoch predtým, ako sa choroba považovala za dieťa..

Stanovenie diagnózy

Lekári nie vždy dokážu správne diagnostikovať, pokiaľ ide o tak zriedkavú patológiu, ako je Tay-Sachsova choroba. Odborníci aktívne študujú príznaky, genetiku a liečbu choroby. Bez ohľadu na formu choroby existuje niekoľko diagnostických postupov, ktoré sa vykonávajú v prípade podozrenia. Jedným z nich je stanovenie aktivity enzýmu hexosaminidázy v krvnom sére, leukocytoch alebo fibroblastoch. U pacientov s Tay-Sachsovou chorobou je aktivita hexosaminidázy B vždy nižšia ako normálna, enzým hexosaminidáza A je prakticky neprítomný alebo jej aktivita je výrazne nižšia ako je obvyklé.

Ďalším dôležitým diagnostickým kritériom je prítomnosť jasne červenej škvrny na rohovke oka, ktorú si pomocou oftalmoskopu ľahko všimne terapeut alebo oftalmológ. Červená škvrna na rohovke bola nájdená u všetkých pacientov bez ohľadu na vek.

Na rozdiel od iných chorôb lyzozomálneho ukladania (Gaucherova choroba, Standhoffov syndróm, Niemann-Pickova choroba), Tay-Sachsova choroba nespôsobuje zväčšenie pečene a sleziny (hepatosplenomegália)..

liečba

V súčasnosti neexistujú žiadne lieky, ktoré by vyliečili Tay-Sachsovu chorobu. Príznaky a liečba choroby sú stále predmetom vedeckého výskumu..

Dojčenská forma Tay-Sachsovej choroby je najnebezpečnejšia. Ak choré dieťa nemôže prehltnúť samo, odporúča sa uchýliť sa k umelej výžive, nie je možné obnoviť fyzické zručnosti. Neexistujú žiadne lieky, ktoré by zastavili alebo zvrátili vývoj choroby, napriek všetkému úsiliu vedcov. Choré deti, aj keď sa im venuje najlepšia starostlivosť, len zriedka žijú vo veku štyroch rokov.

V prípade mladistvého ochorenia je dôležité, aby dieťa bolo neustále pod dohľadom lekára. Dodržiavanie pokynov špecialistu a absolvovanie všetkých potrebných lekárskych postupov pomáha predĺžiť život chorého dieťaťa až na 12 - 16 rokov.

Forma ochorenia u dospelých postupuje pomalšie ako iné a často sa dá liečiť. V prípade duševných porúch sú pacientom predpísané prípravky lítium alebo chlorid cézny. Klinické štúdie ukázali, že pyrimetamín môže významne spomaliť av zriedkavých prípadoch úplne zastaviť progresiu ochorenia zvýšením aktivity hexosaminidázy B.

Prenatálna diagnostika

Moderný výskum v ranom štádiu tehotenstva umožňuje určiť, či dieťa zdedilo mutantný gén HEXA od svojich rodičov. Ak sú obaja rodičia nositeľmi choroby, odporúča sa choriová biopsia. Toto je jeden z najbežnejších prenatálnych diagnostických postupov, ktorého účelom je identifikovať genetické abnormality plodu. Vykonáva sa 10 až 14 týždňov tehotenstva. Amniocentéza tiež poskytuje jasnú indikáciu toho, či je dieťa nosičom mutovaného génu HEXA. Pri týchto postupoch existuje riziko potratu menej ako 1%.

V prípade umelého oplodnenia možno genetické abnormality plodu zistiť ešte predtým, ako sa implantujú do maternice. Za týmto účelom sa vykonáva preimplantačná genetická diagnostika, analóg prenatálnej diagnostiky. Jeho hlavnou výhodou je, že postup je neinvazívny a absolútne bezpečný. Na implantáciu je možné vybrať iba zdravé embryá, čím sa riziko dieťaťa s Tay-Sachsovou chorobou znižuje takmer na nulu..

Tay-Sachsova choroba

Tay-Sachsova choroba
synonymáGM2 gangliosidóza, deficit hexosaminidázy
Cherry-červená škvrna, ako je vidieť na sietnici pri Tay-Sachsovej chorobe. Fovea centra má jasne červenú farbu, pretože je obklopená belšou oblasťou.
špecialitalekárska genetika
príznakySpočiatku: znížená schopnosť prevrátenia, sedenia alebo indexového prehľadávania
Neskôr: Záchvaty, strata sluchu, neschopnosť pohybu
Konvenčná ofenzívaVek od troch do šiestich mesiacov
trvaniedlhý termín
druhyDojčatá, mladiství, oneskorený nástup
dôvodyGenetický (autozomálne recesívny)
diagnostická metódaTestovanie hladín hexosaminidázy A v krvi, genetické testovanie
Odlišná diagnózaSandhoffov syndróm, Leeov syndróm, neuronálne ceroidné lipofuscinózy
liečbaPodporná starostlivosť, psychosociálna podpora
predpoveďK smrti často dochádza v ranom detstve
kmitočetZriedkavé v bežnej populácii

Tay-Sachsova choroba je genetická porucha, ktorá spôsobuje deštrukciu nervových buniek v mozgu a mieche. Najbežnejší typ, známy ako detská Tay-Sachsova choroba, sa prejaví po troch až šiestich mesiacoch, keď dieťa stratí schopnosť prevrátenia, sedenia alebo plazenia. Potom nasledujú záchvaty, strata sluchu a neschopnosť pohybu. K smrti zvyčajne dochádza v ranom detstve. Menej často sa toto ochorenie môže vyskytnúť v neskoršom detstve alebo v dospelosti. Tieto formy sú zvyčajne miernejšej povahy..

Tay-Sachsova choroba je spôsobená genetickou mutáciou v géne HEXA na chromozóme 15. Dedí sa od rodičov osoby autozomálne recesívne. Výsledkom mutácie sú enzýmy nazývané beta-hexosaminidáza A, ktoré vedú k akumulácii molekuly gangliozidu GM2 v bunkách, čo vedie k toxicite. Diagnóza meraním hladín hexosaminidázy v krvi alebo genetickým testovaním. Je to gangliosidóza typu GM2 a sfingolipidóza typu.

Liečba Tay-Sachsovej choroby je vo svojej podstate prospešná. Môže ísť o niekoľko špecialít, ako aj o psychologickú podporu rodiny. Ochorenie je v bežnej populácii zriedkavé. V Ashkenazi, Francúzoch Kanaďanov juhovýchodného Quebecu a Cajunoch v južnej Louisiane je táto podmienka bežnejšia. Pri narodení je postihnutých približne 1 z 3 600 Ashkenazi.

Ochorenie je pomenované po Varen Tay, ktorý v roku 1881 prvýkrát opísal symptomatickú červenú škvrnu na sietnici; a Bernard Sachs, ktorý v roku 1887 opísal bunkové zmeny a zaznamenal zvýšenú mieru choroby v Ashkenazi. Nosiče jednej Tay-Sachsovej alely sú zvyčajne normálne. Bolo navrhnuté, že byť nosičom môže poskytnúť ochranu pred inými chorobami, ako je tuberkulóza, čo vysvetľuje pretrvávanie alely v určitých populáciách. Vedci hľadajú ako možnú liečbu génovú terapiu alebo enzýmovú substitučnú terapiu.

obsah

príznaky a symptómy

Tay-Sachsova choroba sa zvyčajne prvýkrát pozoruje u malých detí vo veku okolo 6 mesiacov, ktoré vykazujú abnormálne silnú reakciu na náhle zvuky alebo iné podnety známe ako „prekvapujúca reakcia“. Môže tu byť aj letargia alebo stuhnutosť svalov (hypertenzia). Ochorenie je rozdelené do niekoľkých typov, ktoré sa rozlišujú na základe veku neurologických symptómov..

  • Zdá sa, že dojčatá s Tay-Sachsovou chorobou sa u detí s Tay-Sachsovou chorobou vyvíjajú normálne počas prvých šiestich mesiacov po narodení. Potom, ako sa neuróny dostanú do šírky gangliozidmi, začína sa v duševných a fyzických schopnostiach vytrvalé zhoršovanie. Dieťa môže byť slepé, hluché, neschopné prehltnúť, atrofovať a ochrnúť. Smrť zvyčajne nastáva pred dosiahnutím veku štyroch rokov.
  • Tay-Sachsova juvenilná choroba. Tay-Sachsova juvenilná choroba je menej častá ako iné formy Tay-Sachsovej choroby a zvyčajne sa vyskytuje najskôr u detí vo veku od dvoch do desiatich rokov. U ľudí s Tay-Sachsovou chorobou sa rozvíja kognitívne a motorické zručnosti, dysartria, dysfágia, ataxia a spasticita. Smrť zvyčajne nastáva medzi piatimi a pätnástimi rokmi.
  • Choroba / oneskorenie Tay-Sachsovej pre dospelých. Zriedkavá forma choroby, známa ako dospelosť alebo oneskorená Tay-Sachsova choroba, má obvykle prvé príznaky počas 30. alebo 40. rokov. Na rozdiel od iných foriem, Tay-Sachsova choroba s oneskoreným nástupom zvyčajne nie je smrteľná, pretože následky môžu zastaviť progresiu. Je často diagnostikovaná. Vyznačuje sa nestabilitou chôdze a progresívnym neurologickým zhoršením. Medzi príznaky neskorších štádií Tay-Sachsovej choroby, ktoré sa zvyčajne začínajú objavovať v období dospievania alebo ranej dospelosti, patria ťažkosti s rečou a prehĺtaním, nestabilita v chôdzi, spasticita, znížená kognitívna a duševná choroba, najmä schizofrénia podobná psychóza. Ľudia s neskoro nastupujúcim Tay-Sachsom sa môžu v dospelosti stať používateľmi invalidného vozíka na plný úväzok.

Až do sedemdesiatych a osemdesiatych rokov, keď sa stala známa molekulárna genetika choroby, neboli mladé a dospelé formy choroby vždy rozpoznávané ako varianty Tay-Sachsovej choroby. Postinfantilná Teya-Sachsová je často diagnostikovaná ako ďalšie neurologické ochorenie, napríklad Friedreichova ataxia..

genetika

Tay-Sachsova choroba je autozomálne recesívna genetická porucha, čo znamená, že ak sú obaja rodičia nositeľmi, existuje 25% riziko, že bude mať každé dieťa choré dieťa. Postihnuté dieťa dostane od každého rodiča mutovanú kópiu génu. Tay-Sachs je výsledkom mutácie v géne HEXA na chromozóme 15, ktorý kóduje alfa podjednotku beta-N-acetylhexosaminidázy A, v lyzozomálnych enzýmoch. Do roku 2000 bolo v ľudskom géne HEXA identifikovaných viac ako 100 rôznych mutácií. Tieto mutácie zahŕňali inzercie a delécie s jednou bázou, mutácie zostrihu fázy, missense mutácie a ďalšie zložitejšie vzorce. Každá z týchto mutácií mení proteínový génový produkt (t. J. Enzým), niekedy vážne inhibuje jeho funkciu. V posledných rokoch demografické štúdie a rodokmeňová analýza ukázali, ako sa takéto mutácie vyskytujú a šíria v malých populáciách zakladateľov. Počiatočný výskum bol zameraný na niekoľko z týchto populácií zakladateľov:

  • Ashkenazi. Štvorpárový základný inzert v exóne 11 (1278insTATC) vedie k zmenenému čítaciemu rámcu pre HEXA gén. Táto mutácia je najbežnejšou mutáciou v židovskej populácii Ashkenazi a vedie k infantilnej forme Tay-Sachsovej choroby..
  • Cajuns. Rovnaká mutácia 1278insTATC sa vyskytuje medzi Židmi - Ashkenazi sa vyskytuje v populácii Cajun v južnej Louisiane. Vedci sledujú pôvod rodín Louisiana už od jedného zo zakladajúcich párov, o ktorých nie je známe, že sú Židia, ktorí žili vo Francúzsku v 18. storočí..
  • Franco sú Kanaďania. Vo Francúzsku chýbajú dve mutácie, ktoré nesúvisia s mutáciou Ashkenazi / Cajun, ale sú bežné medzi francúzskymi Kanaďanmi žijúcimi vo východnom Quebecu a akademikmi z New Brunswicku. Rodokmeňová analýza naznačuje, že mutácia bola vzácna až do konca 17. storočia.

V 60. a začiatkom 70. rokov, keď sa prvýkrát objavila biochemická podstata Tay-Sachsovej choroby, neboli priamo geneticky identifikované žiadne mutácie pre genetické choroby. Vedci tej doby ešte nevedeli, ako často sa ukáže polymorfizmus. „Hypotéza židovského obchodníka s kožušinou“, z ktorej vyplýva, že jedna mutácia by sa mala rozšíriť z jednej populácie na druhú, odráža v tom čase znalosti. Nasledujúce štúdie však ukázali, že choroba môže spôsobiť celý rad rôznych hex mutácií. Pretože Teya-Sachs bola jednou z prvých genetických porúch, pri ktorých bol možný rozšírený genetický skríning, je to jedna z prvých genetických porúch, pri ktorých sa preukázala prevalencia heterozygotnosti zlúčenín.

Heterozygotná zlúčenina nakoniec vysvetľuje variabilitu tohto ochorenia, vrátane foriem s neskorým nástupom. Toto ochorenie môže byť potenciálne dôsledkom dedenia dvoch nepríbuzných mutácií v géne HEXA, jednej od každého z rodičov. Klasické detské výsledky sú Tay-Sachsova choroba, keď dieťa zdedí mutácie od oboch rodičov, ktoré úplne zastavia biodegradáciu z gangliosidov. Formy s oneskoreným nástupom vznikajú v dôsledku mutácie rôznorodej bázy - ľudia s Tay-Sachsovou chorobou môžu byť technicky heterozygoti s dvoma rôznymi hexa mutáciami, ktoré inaktivujú, menia alebo inhibujú enzýmovú aktivitu. Ak má pacient aspoň jednu hex kópiu, ktorá stále umožňuje určitú úroveň aktivity hexosaminidázy A, nastáva neskoršia forma nástupu. Ak sa ochorenie vyskytne v dôsledku dvoch nepríbuzných mutácií, je pacient považovaný za kombináciu heterozygotov.

Heterozygotné nosiče (jednotlivci, ktorí zdedia jednu mutantnú alelu), vykazujú abnormálnu enzýmovú aktivitu, ale nevykazujú žiadne príznaky choroby. Tento jav sa nazýva dominancia; Biochemický dôvod dominancie alel divokého typu nad nefunkčnými mutantnými alelami vrodených metabolických chýb pochádza zo spôsobu fungovania enzýmov. Enzýmy sú proteínové katalyzátory pre chemické reakcie; ako katalyzátory urýchľujú reakciu bez toho, aby sa použili v postupe, takže na uskutočnenie reakcie je potrebné iba malé množstvo enzýmu. Niekto homozygotný na mutáciu v nefunkčnom géne pre enzým, ktorý kóduje, má malú alebo žiadnu enzýmovú aktivitu, takže bude vykazovať abnormálny fenotyp. Heterozygot (heterozygotný jednotlivec) má aspoň polovicu normálnej úrovne enzýmovej aktivity, kvôli expresii alely divokého typu. Táto hladina je zvyčajne dostatočná na to, aby umožnila normálnu funkciu a tým zabránila fenotypovej expresii..

patofyziológie

Tay-Sachsova choroba je spôsobená nedostatočnou aktivitou enzýmu hexosaminidázy A. Hexosaminidáza A je životne dôležitý enzým hydrolýzy nachádzajúci sa v lyzozómoch, ktorý štiepi sfingolipidy. Keď hexosaminidáza A už nefunguje správne, v mozgu sa hromadia lipidy a narúšajú normálne biologické procesy. Hexosaminidázy Špecificky štiepia deriváty mastných kyselín nazývané gangliozidy; sú vyrobené a biologicky odbúrateľné rýchlo v ranom veku, keď sa mozog vyvíja. Pacienti s nosičmi a Tay-Sachsom môžu byť identifikovaní pomocou jednoduchého krvného testu, ktorý meria aktivitu hexozaminidázy A.

Hydrolýza z GM2 gangliosidu vyžaduje tri proteíny. Dve z nich sú podjednotkami hexosaminidázy A; tretí je malý glykolipidový transportný proteín, proteínový aktivátor GM2 (GM2A), ktorý pôsobí ako substrát špecifický kofaktor pre enzým. Nedostatok ktoréhokoľvek z týchto proteínov vedie k ukladaniu gangliozidov, predovšetkým v lyzozómoch z neurónov. Tay-Sachsova choroba (spolu s AB variantom gangliosidózy GM2 a Sandhoffovou chorobou) vzniká v dôsledku mutácie zdedenej od oboch rodičov, ktorá tento proces deaktivuje alebo inhibuje. Väčšina Tay-Sachsových mutácií pravdepodobne priamo neovplyvňuje proteín funkčných prvkov (napríklad na aktívnom mieste). Namiesto toho spôsobujú nesprávne skladanie (narušujú funkciu) alebo blokujú intracelulárny transport.

diagnostika

U pacientov s klinickým podozrením na Tay-Sachsovu chorobu, bez ohľadu na vek nástupu, zahŕňa počiatočné testovanie enzýmovú skúšku na meranie aktivity hexosaminidázy v sére, fibroblastoch alebo leukocytoch. Celková aktivita enzýmu hexosaminidázy je znížená u pacientov s Tay-Sachsom, rovnako ako percento hexosaminidázy A. Po potvrdení zníženia aktivity enzýmu u jednotlivca môže pokračovať potvrdenie molekulárnej analýzy. Všetci pacienti s infantilným nástupom Tay-Sachsovej choroby majú v sietnici maku „cherry red“, ktorú môže lekár ľahko pozorovať pomocou oftalmoskopu. Táto červená škvrna je oblasť sietnice, ktorá sa javí ako červená z gangliosidov v okolitých gangliových bunkách sietnice. Choroidálny obeh sa prejavuje „červenou“ v tejto oblasti fosílií, kde sú všetky gangliové bunky sietnice tlačené späť, aby sa zvýšila ostrosť zraku. Táto čerešňovo červená škvrna je teda jedinou normálnou časťou sietnice; ukazuje sa na rozdiel od zvyšku sietnice. Mikroskopická analýza sietnicových neurónov ukazuje, že sú natiahnuté z nadmerného ukladania gangliozidov. Na rozdiel od iných chorôb lyzozomálneho ukladania (ako napríklad Gaucherova choroba, Niemann-Pickova choroba a Sandhoffova choroba) sa v Tay-Sachsovej nezaoberá hepatomegáliou (zväčšenie pečene a sleziny)..

prevencia

Na prevenciu alebo zníženie výskytu Tay-Sachsovej choroby sa použili tri hlavné prístupy:

  • Prenatálna diagnostika. Ak sú obaja rodičia identifikovaní ako nositelia, prenatálne genetické testovanie môže určiť, či plod zdedil chybnú kópiu génu od oboch rodičov. Choriónová chirurgia (CVS), najbežnejšia forma prenatálnej diagnostiky, sa môže vykonať medzi 10 a 14 týždňami tehotenstva. Amniocentéza sa zvyčajne vykonáva po 15 - 18 týždňoch. Pri týchto postupoch je riziko potratu 1% alebo menšie..
  • Preimplantačná genetická diagnostika. Odstránením materských vajíčok na oplodnenie in vitro možno embryo pred implantáciou otestovať na poruchu. Zdravé embryá sa potom zozbierajú a prenesú do maternice, zatiaľ čo nezdravé embryá sa vyradia. Okrem Tay-Sachsovej choroby sa okrem iných genetických porúch používala aj preventívna genetická diagnostika na prevenciu cystickej fibrózy a kosáčikovitých chorôb..
  • Vyberte Mat. V pravoslávnych židovských kruhoch vedie Dor Yeshorim anonymný skríningový program, aby sa nositelia Tay-Sachsovej a iných genetických porúch mohli vyhnúť vzájomnému sobášu..

ovládanie

Od roku 2010 neexistuje žiadny liek, ktorý by riešil príčinu Tay-Sachsovej choroby alebo by mohol spomaliť jej postup; ľudia dostávajú podpornú starostlivosť, aby zmiernili príznaky a predĺžili život, čím sa zníži pravdepodobnosť nákazy. Deti sú kŕmené skúmavkami, keď už nemôžu prehltnúť. V neskorších štádiách Tay-Sachsovej lieky (napríklad lítium na depresiu) môžu niekedy kontrolovať psychiatrické symptómy a záchvaty, hoci niektoré lieky (napríklad tricyklické antidepresíva, fenotiazíny, haloperidol a risperidón) sú spojené s významnými vedľajšími účinkami..

výsledok

Od roku 2010 majú deti s Tay-Sachsovou chorobou tendenciu zomrieť vo veku 4 rokov, a to aj pri najlepšej lekárskej starostlivosti. Deti s mladistvou formou pravdepodobne zomrú vo veku 5 - 15 rokov, zatiaľ čo deti s dospelou formou. pravdepodobne nedotknuté.

epidemiológia

Aškenazim má vysoký výskyt Tay-Sachsovej choroby a iných chorôb pri ukladaní lipidov. V Spojených štátoch je približne 1 z 27 na 1 z 30 Ashkenazim recesívnym dopravcom. Incidencia choroby je asi 1 z každých 3500 novorodencov Ashkenazi. Francúzski Kanaďania a komunita Louisiana Cajun majú vzhľad podobný Ashkenazim. Írski Američania majú šancu stať sa rodeným hovorcom 1: 50. V bežnej populácii je výskyt nosičov vo forme heterozygotov približne 1 zo 300. Výskyt je približne 1 zo 320 000 novorodencov v bežnej populácii v Spojených štátoch..

Navrhli sa tri hlavné triedy teórií na vysvetlenie vysokej frekvencie rečníkov Tay-Sachsovej v židovskej populácii Ashkenazi:

  • Heterozygotná výhoda. Pri aplikácii na špecifickú alelu táto teória uvádza, že nosiče mutácie majú selektívnu výhodu, možno v konkrétnom prostredí..
  • Reprodukčná kompenzácia. Rodičia, ktorí prišli o dieťa kvôli chorobe, majú tendenciu sa „kompenzovať“ náhradou ďalších detí. Tento jav môže podporovať a možno dokonca zvýšiť výskyt autozomálnych recesívnych chorôb.
  • Zakladajúci efekt. Táto hypotéza uvádza, že vysoká frekvencia 1278insTATC chromozómov je výsledkom zvýšenej frekvencie alely, ktorá existovala náhodne v skorej zakladateľskej populácii..

Tay-Sachsova choroba bola jednou z prvých genetických porúch, pri ktorých bola pomocou molekulárnych údajov skúmaná epidemiológia. Tay-Sachsov výskum mutácií pomocou nových molekulárnych techník, ako sú väzbová nerovnováha a koalescenčné testy, priniesol objavujúci sa konsenzus medzi vedcami, ktorí podporujú teóriu zakladateľských účinkov..

histórie

Varena Tay a Bernard Sachs, dvaja lekári, opísali progresiu tohto ochorenia a poskytli odlišné diagnostické kritériá na jeho odlíšenie od iných neurologických porúch s podobnými príznakmi..

Tay a Sachs hlásili prvé prípady medzi aškenázskymi židovskými rodinami. Tay ohlásil svoje pozorovania v roku 1881 v prvom diele konania Britskej oftalmologickej spoločnosti, ktorej bol zakladajúcim členom. V roku 1884 videl v jednej rodine tri prípady. O mnoho rokov neskôr, americký neurológ Bernard Sachs, oznámil podobné výsledky, keď ohlásil prípad „zatknutého vývoja mozgu“ s ostatnými členmi newyorských neurologických spoločností..

Sachsová, ktorá uznala, že choroba bola familiárna, navrhla, aby sa táto choroba nazývala amaurózna familiárna idiotstvo. Jeho genetický základ je však stále zle pochopený. Hoci Gregor Mendel publikoval svoj článok o genetike hrachu v roku 1865, Mendelov článok sa do značnej miery zabudol na viac ako generáciu - do roku 1899 ho neobjavili iní vedci. Mendelov model vysvetľovania Tay-Sachsa teda nebol k dispozícii pre vedcov a lekárov tej doby. Prvé vydanie židovskej encyklopédie, publikované v 12 zväzkoch medzi rokmi 1901 a 1906, popisovalo, čo bolo o tejto chorobe známe:

Je zvláštne, že amaurózna familiárna idiotstvo, zriedkavé a smrteľné ochorenie detí, sa vyskytuje predovšetkým medzi Židmi. Najväčší počet prípadov bol hlásený v Spojených štátoch o vyše tridsiatich. Na prvý pohľad je to výlučne židovská choroba, pretože väčšina prípadov sa pôvodne uvádzala medzi ruskými a poľskými Židmi; ale nedávno boli hlásené prípady nežidovských detí. Hlavnými črtami tejto choroby sú progresívne mentálne a fyzické poklesy; slabosť a ochrnutie všetkých končatín; a marazmus spojený so symetrickými zmenami v makule. V štúdii ohlásených prípadov zistili, že ani etnológia choroby nie je faktorom prežitia ani previsov syangilitácie, alkoholu alebo nervov. Zatiaľ neboli zavedené žiadne preventívne opatrenia, liečba nebola prospešná a všetky prípady boli smrteľne ukončené.

Židovské prisťahovalectvo do Spojených štátov vyvrcholilo v rokoch 1880 - 1924, pričom prisťahovalci prichádzali z Ruska a východnej Európy; v Spojených štátoch to bolo aj obdobie nativizmu (nepriateľstvo voči prisťahovalcom). Oponenti imigrácie často pochybujú o tom, že imigranti z južnej a východnej Európy môžu byť začlenení do americkej spoločnosti. Správy o Tay-Sachsovej chorobe prispeli k vnímaniu nativistov, že Židia boli podradnou rasou.

V roku 1969 Shintaro Okada a John S. O'Brien ukázali, že Tay-Sachsova choroba bola spôsobená defektom enzýmu; taktiež ukázal, že pacientov s Tay-Sachsovou chorobou možno diagnostikovať testovaním aktivity hexosaminidázy. Ďalší vývoj enzýmového testu ukázal, že hladiny hexosaminidáz A a B sa môžu merať u pacientov a nosičov, čo umožňuje spoľahlivú detekciu heterozygotov. Na začiatku sedemdesiatych rokov vedci vyvinuli protokoly na testovanie novorodencov, skríning nosičov a prenatálnu diagnostiku. Do konca roku 1979 vedci identifikovali tri varianty formy gangliosidózy GM2, vrátane Sandhoffovej choroby a variantu AB GM2-gangliosidózy, čo zodpovedá falošným negatívom testovania na nosiči..

Spoločnosť a kultúra

Od doby, keď sa testovanie nosičov na Tay-Sachsovej začalo v roku 1971, sa ako nosiče ukázali milióny Ashkenazi. Židovské spoločenstvá prijali dôvod genetického skríningu v rokoch 1970 až 2007. Úspech pri Tay-Sachsovej chorobe viedol Izrael k tomu, že sa stal prvou krajinou, ktorá ponúkla bezplatné genetické vyšetrenie a poradenstvo všetkým párom a otvorila diskusiu o primeranom množstve genetického testovania iných chorôb v Izraeli..

Pretože Tay-Sachsova choroba bola jednou z prvých autozomálnych recesívnych genetických porúch, pri ktorých existoval test na enzýmové testy (pred testovacími metódami polymerázovej reťazovej reakcie), intenzívne sa študovala ako model pre všetky takéto choroby a vedci sa pokúsili dokázať selektívny proces. Prebiehajúca diskusia o tom, či heterozygoti (nosiči) majú alebo mali selektívnu výhodu. Prítomnosť štyroch rôznych porúch lyzozomálnej pamäte v židovskej populácii Ashkenazi naznačuje, že v minulosti boli heterozygotní nosiči týchto stavov selektívne preferovaní. “.

Táto diskusia medzi výskumníkmi odrážala tri diskusie medzi genetikmi všeobecne:

  • Nadvláda verzus nadmerné financovanie. V aplikovanej genetike (selektívne a poľnohospodárske šľachtenie) táto kontroverzia odráža starú diskusiu o tom, či dominancia alebo nadmerné financovanie poskytuje lepšie vysvetlenie heterózy (hybridná energia)..
  • Klasická / vyvážená kontroverzia. Hypotéza klasickej genetickej variácie, často spojená s Hermannom Mullerom, uvádza, že väčšina génov je normálneho divého typu a že väčšina ľudí je homozygotná pre tento divoký typ, zatiaľ čo väčšina voľby je očistná voľba, ktorá sa snaží odstrániť škodlivé alely. Vyrovnávacia hypotéza, ktorá sa často spája s Dobrzhanskou, tvrdí, že heterozygotnosť bude v lokusoch bežná a že často odráža buď smerovú voľbu, alebo vyváženie výberu..
  • Chovatelia verzus neutralisti. V teoretickej populačnej genetike chovatelia zdôrazňujú primát prirodzeného výberu ako determinant vývoja a zmeny v populácii, zatiaľ čo neutrálisti uprednostňujú formu neutrálnej teórie molekulárnej evolúcie spoločnosti Mota Kimura, ktorá zdôrazňuje úlohu genetického driftu..

smery výskumu

Substitučná terapia enzýmom

Techniky substitučnej terapie enzýmami sa skúmali z hľadiska defektov lyzozomálneho ukladania a mohli by sa potenciálne použiť aj na liečbu Tay-Sachsovej choroby. Cieľom by bolo nahradiť nefunkčný enzým, proces podobný inzulínovej injekcii pri cukrovke. Avšak v predchádzajúcich štúdiách sa samotný enzým HEX považoval za príliš veľký na to, aby prešiel cez špecializovanú vrstvu buniek v krvných cievach, ktoré u ľudí vytvárajú hematoencefalickú bariéru..

Vedci sa tiež pokúsili priamo implantovať chýbajúci enzým, hexosaminidázu A, do mozgovomiechového moku (CSF), ktorý umýva mozog. Zdá sa však, že intracerebrálne neuróny nie sú schopné efektívne prevziať túto fyzicky veľkú molekulu, aj keď sú nimi priamo. Tento prístup k liečbe Tay-Sachsovej choroby bol teda doteraz neúčinný..

model Jacob ovce

V Jacobových ovciach existuje Tay-Sachsova choroba. Biochemický mechanizmus tohto ochorenia u Jacobových oviec je prakticky rovnaký ako u ľudí, pri ktorých znížená aktivita hexosaminidázy A vedie k zvýšeniu koncentrácie gangliozidu GM2 u postihnutého zvieraťa. Sekvenovanie cDNA génu HEXA postihnutých ovčích Jacobs ukazuje rovnaký počet nukleotidov a exónov ako v ľudskom géne HEXA a 86% identity nukleotidovej sekvencie. Missense mutácia (G444R) bola nájdená v HEXA cDNA postihnutých oviec. Táto mutácia je zmena jedného nukleotidu na konci exónu 11, čo vedie k delécii tohto exónu (t. J. Pred transláciou) zostrihom. Model Tay-Sachsovej poskytnutý Jacobom Sheepom je prvým, ktorý v klinických štúdiách ponúka prísľub ako liek na génovú terapiu, ktorý sa môže ukázať ako užitočný pri liečbe chorôb u ľudí..

Terapia redukcie substrátu

Iné experimentálne metódy, ktoré zahŕňajú výskumnú terapiu redukcie substrátu, ktorá sa pokúša použiť alternatívne enzýmy na zvýšenie mozgového katabolizmu z gangliozidov GM2 do bodu, keď je zvyšková degradačná aktivita dostatočná na zabránenie nahromadenia substrátu. Jeden experiment ukázal, že použitie enzýmu sialidázy umožňuje efektívne obísť genetický defekt, a v dôsledku toho sa gangliozidy GM2 metabolizujú tak, že ich hladiny sú takmer zanedbateľné. Ak je možné vyvinúť bezpečnú farmakologickú liečbu - takú, ktorá zvyšuje expresiu lyzozomálnej sialidázy v neurónoch bez ďalšej toxicity - potom by táto nová forma liečby mohla toto ochorenie významne vyliečiť..

Ďalšou metabolickou terapiou pri Tay-Sachsovej chorobe je použitie miglustatu. Toto liečivo je reverzibilný inhibítor enzýmu glukozylceramid syntázy, ktorý katalyzuje prvý krok v syntéze glukózy na základe glykosfingolipidov, ako je GM2 gangliosid..

Zvýšená aktivita beta-hexosaminidázy A

Rovnako ako Tay-Sachsova choroba je nedostatok β-hexosaminidázy A, ktorá dostáva látku zvyšujúcu jej aktivitu, postihnutí ľudia sa nezhoršia tak rýchlo alebo vôbec. Zatiaľ čo u Tay-Sachsovej choroby u detí neexistuje β-hexosaminidáza, nie je liečba účinná. Avšak u ľudí trpiacich oneskorenou Tay-Sachsovou chorobou stále majú p-hexosaminidázu A. Ukázalo sa, že liek pyrimethamín zvyšuje aktivitu p-hexosaminidázy A. od normálneho hexa, nad ktorým fenotypické znaky začínajú miznúť.

Transplantujte krvnú šnúru

Jedná sa o tvrdý postup, ktorý spočíva v usmrtení obehového systému pacienta chemoterapiou a injekciami pupočníkovej krvi. Tento postup sa uskutočnil predtým s niekoľkými pozostalými z detskej formy vo veku 8 rokov a viac. Kordová krv je nezrelá, takže ľahko prijíma svojho nového majiteľa bez toho, aby ju odmietla. K dnešnému dňu sú dve nemocnice, ktoré vykonávajú tento postup, University of Minnesota a Duke Medical Center..

Kritici kritizujú jeho tvrdú povahu a že sú neoprávnené. Je tiež ťažké prekonať hematoencefalickú bariéru. Čím skôr sa liečba začne, tým lepšie. To je často veľmi drahé, s 25 000 dolárov za jednotku. Dospelí budú potrebovať veľa jednotiek pupočníkovej krvi.